João Barata Lab

Sinalização em Cancro

O nosso grupo pretende estabelecer um programa de estudo dinâmico em diferentes aspetos da biologia do cancro. O principal foco de investigação tem sido o estudo de cancros hematológicos, em especial leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). Para compreender os mecanismos através dos quais as células T malignas adquirem uma vantagem seletiva sobre as células T normais, também estamos interessados em estudar características da biologia das células T saudáveis (por exemplo, a resposta dos timócitos em desenvolvimento a fatores extracelulares, especificamente à interleucina 7).

Por forma a clarificar se os mecanismos oncogénicos que identificamos no contexto de LLA-T são comuns a outros cancros, investigamos também outras leucemias, especialmente leucemia linfoblástica aguda de células B. Recentemente, iniciámos também novas linhas de investigação em tumores cerebrais e no cancro do pulmão.

No geral, a nossa pesquisa pretende dissecar o papel que aberrações intracelulares e fatores microambientais poderão ter na iniciação e progressão do tumor, na metastização e na resposta ao tratamento. O nosso objetivo é caracterizar os mecanismos moleculares e celulares que estão na base destes processos, identificando genes e vias de sinalização que estão envolvidos na manutenção e nas diferentes fases de expansão tumoral.

Para tal, utilizamos diretamente amostras de doentes, uma fonte privilegiada de conhecimento sobre a doença, e integramos diferentes técnicas bioquímicas e de biologia molecular e celular com modelos in vitro e in vivo, o que nos permite ter uma visão global das nuances moleculares, celulares e sistémicas que estão associadas ao cancro. Em última análise, o nosso trabalho pretende identificar e caracterizar biomarcadores-chave e alvos moleculares para o desenvolvimento de novas terapias, mais seletivas e eficazes para o tratamento do cancro. Concluindo, o trabalho desenvolvido no laboratório pretende ir desde a exploração de perguntas fundamentais ao desenvolvimento de estratégicas terapêuticas pioneiras.

Algumas das nossas atuais linhas de investigação e esforços de transferência de tecnologia incluem:

1) A caracterização aprofundada da via de sinalização IL-7/IL-7R, e como esta contribui para o desenvolvimento de leucemia e de outros cancros

2) A análise dos mecanismos pelos quais a interação das vias de sinalização CK2 e PTEN/PI3K modelam LLA-T

3) O desenvolvimento e exploração de novas terapias contra LLA-T. (responsável: Rita Fragoso)

4) A identificação de determinantes moleculares cruciais para a metastização para o cérebro (responsável: Cláudia Faria)

Equipa de Investigação

Áreas de Investigação

• Biologia tumoral (enfoque em leucemia linfóide)
• Transdução de sinal
• Biologia celular e molecular
• Biologia do cancro
• Terapias dirigidas

Projetos de Investigação em Curso

2021/2024 IL7R in lung cancer development, metastasis and resistance to immune checkpoint inhibitor therapy. Coordenação: João Barata. Agência Financiadora: la Caixa Foundation.

2020/2021 Antibody-based IL-7R targeted therapies. Coordenação: João Barata. Agência Financiadora: Comissão Europeia.

2018/2021 Descodificar a interação entre CK2, PI3K, e o relógio molecular circadiano para melhor compreender a biologia e maximizar respostas terepêuticas dirigidas contra leucemia de células T. Coordenação: João Barata. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2018/2021 Uso da genómica para a identificação de novas terapias alvo nas metástases cerebrais. Coordenação: Cláudia Faria. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

Prémios

Prémios Principais:

2021 Prémio Pfizer em Investigação Básica - Sociedade das Ciências Médicas de Lisboa

2016 Bolsa D. Manuel de Mello (atribuído a C. Faria)

2014 Prémio Pfizer em Investigação Clínica - Sociedade das Ciências Médicas de Lisboa

2013 Medalha de Prata por Serviços Distintos do Ministério da Saúde Português (atribuído a J.T. Barata)

2012 Prémio Melhor Artigo em Imunologia. Sociedade Portuguesa de Imunologia (SPI)

2011 Prémio Pfizer de Investigação Clínica - Sociedade de Ciências Médicas de Lisboa

2009 Prémio Pulido Valente Ciência em Translational Molecular Oncology (atribuído a A. Silva)

2008 Prémio Pfizer de Investigação Básica - Sociedade de Ciências Médicas de Lisboa

Publicações Selecionadas

A. Almeida, J.L. Neto, A. Cachucho, M. Euzébio, X. Meng, R. Kim, M.B. Fernandes, B. Raposo, M.L. Oliveira, D. Ribeiro, R. Fragoso, P.P. Zenatti, T. Soares, M.R. de Matos, J. Ronchi Corrêa, M. Duque, K.G. Roberts, Z. Gu, C. Qu, S. Pyne, N.J. Pyne, V.M. Barreto, I. Bernard-Pierrot, E. Clappier, C.G. Mullighan, A.R. Grosso, J.A. Yunes*, J.T. Barata* (2021). Interleukin-7 receptor α mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Communications. *co-corresponding authors

A. Silva*, A. Almeida*, A. Cachucho#, J.L. Neto#, S. Demeyer, M. Matos, T. Hogan, Y. Li, J. Meijerink, J. Cools, A.R. Grosso, B. Seddon**, J.T. Barata** (2021). Overexpression of wild type IL-7Rα promotes T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Blood 138 (12): 1040-1052. *co-first authors; #co-second authors; ** co-corresponding authors

I. Pinto, M. Duque, J. Gonçalves, P. Akkapeddi, M.L. Oliveira, R. Cabrita, J.A. Yunes, S.K. Durum, J.T. Barata, R. Fragoso (2020). NRARP displays either pro- or anti-tumoral roles in T-cell acute lymphoblastic leukemia depending on Notch and Wnt signaling. Oncogene 39(5):975-986.

J.T. Barata, S.K. Durum, B. Seddon (2019). Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease. Nature Immunology 20 (12): 1584-1593.

P. Akkapeddi, R. Fragoso, J.A. Hixon, A.S. Ramalho, M.L. Oliveira, T. Carvalho, A. Gloger, M. Matasci, F. Corzana, S.K. Durum, D. Neri, G.J.L. Bernardes*, J.T. Barata* (2019). A fully human anti-IL-7Rα antibody promotes antitumor activity against T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 33 (9): 2155-2168. * co-corresponding authors

S.T. Ribeiro, M. Tesio, J.C. Ribot, E. Macintyre, J.T. Barata, B. Silva-Santos (2017). Casein Kinase 2 controls the survival of normal thymic and leukemic γδ T-cells via promotion of AKT signaling. Leukemia 31 (7): 1603-1610.

A. Melão, M. Spit, B.A. Cardoso, J.T. Barata (2016). Optimal IL-7R-mediated signaling, cell cycle progression and viability of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells rely on CK2 activity. Haematologica 101 (11): 1368-1379.

N.C. Correia, R. Fragoso, T. Carvalho, F.J. Enguita, J.T. Barata (2016). MiR-146b negatively regulates migration and delays progression of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Scientific Reports 23 (6): 31894.

L.M. Sarmento, V. Póvoa, R. Nascimento, G. Real, I. Antunes, L.R. Martins, C. Moita, P.M. Alves, M. Abecasis, L.F. Moita, R.M.E. Parkhouse, J.P.P. Meijerink, J.T. Barata (2015). CHK1 overexpression in T-cell acute lymphoblastic leukemia is essential for proliferation and survival by preventing excessive replication stress. Oncogene 34(23): 2978-2990.

R. Pulido, S.J. Baker, J.T. Barata, (...), N.R. Leslie (2014). A unified nomenclature and amino acid numbering for human PTEN. Science Signaling 7 (332), pe15.

R.D. Mendes*, L.M. Sarmento*, K. Canté-Barrett, L. Zuurbier, J. Buijs-Gladdines, V. Povoa, W.K. Smits, M. Abecassis, J.A. Yunes, E. Sonneveld, M.A. Horstmann, R. Pieters, J.T. Barata**, and J.P.P. Meijerink** (2014). PTEN micro-deletions in T-cell acute lymphoblastic leukemia are caused by illegitimate RAG-mediated recombination events. Blood 2014 124(4):567-78. *co-first authors; ** co-senior authors

A. Lonetti*, I.L. Antunes*, F. Chiarini, E. Orsini, F. Buontempo, F. Ricci, P.L. Tazzari, P. Pagliaro, F. Melchionda, A. Pession, A. Bertaina, F. Locatelli, J.A. McCubrey, J.T.Barata**, A.M. Martelli** (2014). Activity of the pan-class I phosphoinositide 3-kinase inhibitor NVP-BKM120 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28 (6): 1196–1206. *co-first authors; ** co-senior authors

L.R. Martins, P. Lúcio, A. Melão, I. Antunes, B.A. Cardoso, R. Stansfield, M.T. Bertilaccio, P. Ghia, D. Drygin, M.G. Silva, J.T. Barata (2014). Activity of the clinical-stage CK2-specific inhibitor CX-4945 against chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 28 (1): 179–182.

J.T. Barata (2013). IL-7Rα: Mr Hyde's twists and turns. Blood 122 (26): 4151-4152.

N. Correia, K. Durinck, A.P. Leite, M. Ongenaert, P. Rondou, F. Speleman, F.J. Enguita, J.T. Barata (2013). Novel TAL1 targets beyond protein-coding genes: identification of TAL1-regulated microRNAs in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 27 (7): 1603-1606.

P.P. Zenatti, D. Ribeiro, W. Li, L. Zuurbier, M.C. Silva, M. Paganin, J. Tritapoe, J.A. Hixon, A.B. Silveira, B.A. Cardoso, L.M. Sarmento, N. Correia, M. L. Toribio, J. Kobarg, M. Horstmann, R. Pieters, S.R. Brandalise, A.A. Ferrando, J.P. Meijerink, S.K. Durum, J.A. Yunes, J.T. Barata (2011). Oncogenic IL7R gain-of-function mutations in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics 43 (10): 932-939.

B.A. Cardoso, S.F. de Almeida, A.B. Laranjeira, M. Carmo-Fonseca, J.A. Yunes, P.J. Coffer, J.T. Barata (2011). TAL1/SCL is downregulated upon histone deacetylase inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia 25 (10): 1578-1586.

A. Silva, A.B. Laranjeira, L.R. Martins, B.A. Cardoso, J. Demengeot, J.A. Yunes, B. Seddon, J.T. Barata (2011). IL-7 contributes to the progression of human T-cell acute lymphoblastic leukemias. Cancer Research 71 (14): 4780-4789.

A. Silva, A. Gírio, I. Cebola, C.I. Santos, F. Antunes, J.T. Barata (2011). Intracellular reactive oxygen species are essential for PI3K/Akt/mTOR-dependent IL-7-mediated viability of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia 25 (6): 960-967.

L.R. Martins, P. Lúcio, M.C. Silva, P. Gameiro, M.G. Silva, J.T. Barata (2010). Targeting CK2 Overexpression and Hyperactivation as a Novel Therapeutic Tool in Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 116 (15):2724-2731

C.M. Henriques, J. Rino, R.J. Nibbs, G.G. Graham, J.T. Barata (2010). IL-7 induces rapid clathrin-mediated internalization and JAK3-dependent degradation of IL-7Rα in T cells. Blood 115 (16): 3269-3277.

P.Y. Jotta, M.A. Ganazza, A. Silva, M.B. Viana, M.J. da Silva, L.J.G. Zambaldi, J.T. Barata, S.R. Brandalise, J.A. Yunes (2010). Negative prognostic impact of PTEN mutation in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (1): 239-242.

B.A. Cardoso, L.R. Martins, C.I. Santos, L.M. Nadler, V.A. Boussiotis, A.A. Cardoso, J.T. Barata (2009).Interleukin-4 stimulates proliferation and growth of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells by activating mTOR signaling. Leukemia 23 (1):206-208.

A. Silva, J.A. Yunes, B.A. Cardoso, L.R. Martins, P.Y. Jotta, M. Abecasis, A.E. Nowill, N.R. Leslie, A.A. Cardoso, J.T. Barata (2008) PTEN Posttranslational Inactivation and Hyperactivation of the PI3K/Akt Pathway Sustain Primary T Cell Leukemia Viability. Journal of Clinical Investigation 118 (11): 3762-3774.

J.T. Barata, A. Silva, J.G. Brandão, L.M. Nadler, A.A. Cardoso, V.A. Boussiotis (2004) Activation of PI3K is Indispensable for Interleukin 7-Mediated Viability, Proliferation, Glucose Use, and Growth of T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Cells. Journal of Experimental Medicine 200 (5): 659-669.

J.T. Barata, V.A. Boussiotis, J.A. Yunes, A.A. Ferrando, L.A. Moreau, J.P. Veiga, S.E. Sallan, A.T. Look, L.M. Nadler, A.A. Cardoso (2004). IL-7-dependent human leukemia T-cell line as a valuable tool for drug discovery in T-ALL. Blood 103 (5): 1891-1900.

J.T. Barata, A.A. Cardoso, L.M. Nadler, V.A. Boussiotis (2001). Interleukin-7 promotes survival and cell cycle progression of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells by down-regulating the cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip1. Blood 98 (5): 1524-1531.

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