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Sinalização em Cancro

Pretendemos estabelecer um programa de investigação dinâmico em diferentes aspectos da biologia do cancro. O nosso maior enfoque tem sido o estudo de cancros hematológicos e particularmente leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). Uma vez que queremos compreender os mecanismos através dos quais as células T malignas adquirem uma vantagem selectiva sobre as células T normais, estudamos igualmente aspectos particulares da biologia das células T saudáveis (por exemplo, como é que as células T em desenvolvimento no timo respondem a factores extracelulares como a interleucina 7).

Por forma a entender se os mecanismos oncogénicos por nós revelados no cenotexto de LLA-t se estendem a outros cancros, estudamos outras leucemias como LLA do tipo B ou leucemia linfática crónica. Recentemente iniciámos também uma nova linha de investigação envolvendo o estudo de tumores cerebrais.

No seu geral, a investigação que desenvolvemos pretende esclarecer o papel que aberrações intracelulares e factores microambientais poderão ter na iniciação e progressão tumorais, metastização e resposta a tratamento. O nosso objectivo é caracterizar os mecanismos moleculares e celulares que estão na base destes processos, identificando genes e vias de sinalização que estão implicados nas diferentes fases de manutenção e expansão tumoral.

Para tal, utilizamos material colhido directamente de doentes como fonte privilegiada de conhecimento sobre a doença, e integramos diferentes técnicas bioquímicas e de biologia moelecular e celular com modelos in vitro e in vivo, permitindo-nos, assim, ter uma visão global das nuances moleculares, celulares e sistémicas que estão associadas ao processo tumorigénico. Em última análise, o nosso trabalho pretende identificar e caracterizar biomarcadores chave e alvos moleculares para o desenvolvimento de novas terapias, mais selectivas e eficazes no tratamento do cancro.

Algumas das nossas actuais linhas de investigação incluem:

1) A caracterização global, ao nível da biologia de sistemas, das vias de sinalização a jusante de IL-7 e IL-7R, incluindo o modo como estas contribuem para o desenvolvimento de LLA-T e de outros cancros

2) A análise dos mecanismos pelos quais CK2 e PTEN modelam LLA-T e outros cancros linfoides

3) A dissecação do papel do NRARP (regulador negativo do oncogene NOTCH) na biologia e resistência a terapia em LLA-T (responsável: Rita Fragoso)

4) A identificação de determinantes moleculares essenciais para a metastização de diferentes tipos de tumores para o cérebro (responsável: Cláudia Faria)

Equipa de Investigação

Ana Cachucho
Lab Technician
anacachucho@medicina.ulisboa.pt

Carlos Custódia
PhD Student
carloscustodia@medicina.ulisboa.pt

Clara Gonçalves-Dias
Postdoctoral Researcher
clara.dias@medicina.ulisboa.pt

Cláudia Coelho Faria
Biobank Unit Director
claudiafaria@medicina.ulisboa.pt

Eunice Paisana
PhD Student
epaisana@medicina.ulisboa.pt

João Fontela
Trainee
jfontela@medicina.ulisboa.pt

Juliana Ronchi Corrêa
PhD Student
juliana.correa@medicina.ulisboa.pt

Mafalda Duque
PhD Student
mafalda.duque@medicina.ulisboa.pt

Marta Fernandes
PhD Student
marta.fernandes@medicina.ulisboa.pt

Patrícia Martins Amaral
MSc Student
patriciaamaral@medicina.ulisboa.pt

Rita Cascão
Senior Postdoctoral Researcher
ritacascao@medicina.ulisboa.pt

Rita Fragoso
Staff Scientist
arfragoso@medicina.ulisboa.pt

Rita Rodrigues
Trainee
rita.rodrigues@medicina.ulisboa.pt

Susana Moleirinho
Senior Postdoctoral Researcher
susana.moleirinho@medicina.ulisboa.pt

Tatiana Araújo
MSc Student
tatiana.araujo@medicina.ulisboa.pt

Áreas de Investigação

  • Biologia tumoral (enfoque em leucemia linfóide)
  • Transdução de sinal
  • Biologia celular e molecular
  • Biologia do cancro
  • Terapias dirigidas

Projetos de Investigação em Curso

2021/2024 IL7R in lung cancer development, metastasis and resistance to immune checkpoint inhibitor therapy. Coordenação: João Barata. Agência Financiadora: la Caixa Foundation.

2020/2021 Antibody-based IL-7R targeted therapies. Coordenação: João Barata. Agência Financiadora: Comissão Europeia.

2018/2021 Descodificar a interação entre CK2, PI3K, e o relógio molecular circadiano para melhor compreender a biologia e maximizar respostas terepêuticas dirigidas contra leucemia de células T. Coordenação: João Barata. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2018/2021 Uso da genómica para a identificação de novas terapias alvo nas metástases cerebrais. Coordenação: Cláudia Faria. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

Prémios

Prémios Principais:

2021 Prémio Pfizer em Investigação Básica - Sociedade das Ciências Médicas de Lisboa

2016 Bolsa D. Manuel de Mello (atribuído a C. Faria)

2014 Prémio Pfizer em Investigação Clínica - Sociedade das Ciências Médicas de Lisboa

2013 Medalha de Prata por Serviços Distintos do Ministério da Saúde Português (atribuído a J.T. Barata)

2012 Prémio Melhor Artigo em Imunologia. Sociedade Portuguesa de Imunologia (SPI)

2011 Prémio Pfizer de Investigação Clínica - Sociedade de Ciências Médicas de Lisboa

2009 Prémio Pulido Valente Ciência em Translational Molecular Oncology (atribuído a A. Silva)

2008 Prémio Pfizer de Investigação Básica - Sociedade de Ciências Médicas de Lisboa

Publicações Selecionadas

A. Almeida, J.L. Neto, A. Cachucho, M. Euzébio, X. Meng, R. Kim, M.B. Fernandes, B. Raposo, M.L. Oliveira, D. Ribeiro, R. Fragoso, P.P. Zenatti, T. Soares, M.R. de Matos, J. Ronchi Corrêa, M. Duque, K.G. Roberts, Z. Gu, C. Qu, S. Pyne, N.J. Pyne, V.M. Barreto, I. Bernard-Pierrot, E. Clappier, C.G. Mullighan, A.R. Grosso, J.A. Yunes*, J.T. Barata* (2021). Interleukin-7 receptor α mutational activation can initiate precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Communications. *co-corresponding authors

A. Silva*, A. Almeida*, A. Cachucho#, J.L. Neto#, S. Demeyer, M. Matos, T. Hogan, Y. Li, J. Meijerink, J. Cools, A.R. Grosso, B. Seddon**, J.T. Barata** (2021). Overexpression of wild type IL-7Rα promotes T-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma. Blood 138 (12): 1040-1052. *co-first authors; #co-second authors; ** co-corresponding authors

I. Pinto, M. Duque, J. Gonçalves, P. Akkapeddi, M.L. Oliveira, R. Cabrita, J.A. Yunes, S.K. Durum, J.T. Barata, R. Fragoso (2020). NRARP displays either pro- or anti-tumoral roles in T-cell acute lymphoblastic leukemia depending on Notch and Wnt signaling. Oncogene 39(5):975-986.

J.T. Barata, S.K. Durum, B. Seddon (2019). Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease. Nature Immunology 20 (12): 1584-1593.

P. Akkapeddi, R. Fragoso, J.A. Hixon, A.S. Ramalho, M.L. Oliveira, T. Carvalho, A. Gloger, M. Matasci, F. Corzana, S.K. Durum, D. Neri, G.J.L. Bernardes*, J.T. Barata* (2019). A fully human anti-IL-7Rα antibody promotes antitumor activity against T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 33 (9): 2155-2168. * co-corresponding authors

S.T. Ribeiro, M. Tesio, J.C. Ribot, E. Macintyre, J.T. Barata, B. Silva-Santos (2017). Casein Kinase 2 controls the survival of normal thymic and leukemic γδ T-cells via promotion of AKT signaling. Leukemia 31 (7): 1603-1610.

A. Melão, M. Spit, B.A. Cardoso, J.T. Barata (2016). Optimal IL-7R-mediated signaling, cell cycle progression and viability of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells rely on CK2 activity. Haematologica 101 (11): 1368-1379.

N.C. Correia, R. Fragoso, T. Carvalho, F.J. Enguita, J.T. Barata (2016). MiR-146b negatively regulates migration and delays progression of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Scientific Reports 23 (6): 31894.

L.M. Sarmento, V. Póvoa, R. Nascimento, G. Real, I. Antunes, L.R. Martins, C. Moita, P.M. Alves, M. Abecasis, L.F. Moita, R.M.E. Parkhouse, J.P.P. Meijerink, J.T. Barata (2015). CHK1 overexpression in T-cell acute lymphoblastic leukemia is essential for proliferation and survival by preventing excessive replication stress. Oncogene 34(23): 2978-2990.

R. Pulido, S.J. Baker, J.T. Barata, (...), N.R. Leslie (2014). A unified nomenclature and amino acid numbering for human PTEN. Science Signaling 7 (332), pe15.

R.D. Mendes*, L.M. Sarmento*, K. Canté-Barrett, L. Zuurbier, J. Buijs-Gladdines, V. Povoa, W.K. Smits, M. Abecassis, J.A. Yunes, E. Sonneveld, M.A. Horstmann, R. Pieters, J.T. Barata**, and J.P.P. Meijerink** (2014). PTEN micro-deletions in T-cell acute lymphoblastic leukemia are caused by illegitimate RAG-mediated recombination events. Blood 2014 124(4):567-78. *co-first authors; ** co-senior authors

A. Lonetti*, I.L. Antunes*, F. Chiarini, E. Orsini, F. Buontempo, F. Ricci, P.L. Tazzari, P. Pagliaro, F. Melchionda, A. Pession, A. Bertaina, F. Locatelli, J.A. McCubrey, J.T.Barata**, A.M. Martelli** (2014). Activity of the pan-class I phosphoinositide 3-kinase inhibitor NVP-BKM120 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 28 (6): 1196–1206. *co-first authors; ** co-senior authors

L.R. Martins, P. Lúcio, A. Melão, I. Antunes, B.A. Cardoso, R. Stansfield, M.T. Bertilaccio, P. Ghia, D. Drygin, M.G. Silva, J.T. Barata (2014). Activity of the clinical-stage CK2-specific inhibitor CX-4945 against chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 28 (1): 179–182.

J.T. Barata (2013). IL-7Rα: Mr Hyde's twists and turns. Blood 122 (26): 4151-4152.

N. Correia, K. Durinck, A.P. Leite, M. Ongenaert, P. Rondou, F. Speleman, F.J. Enguita, J.T. Barata (2013). Novel TAL1 targets beyond protein-coding genes: identification of TAL1-regulated microRNAs in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 27 (7): 1603-1606.

P.P. Zenatti, D. Ribeiro, W. Li, L. Zuurbier, M.C. Silva, M. Paganin, J. Tritapoe, J.A. Hixon, A.B. Silveira, B.A. Cardoso, L.M. Sarmento, N. Correia, M. L. Toribio, J. Kobarg, M. Horstmann, R. Pieters, S.R. Brandalise, A.A. Ferrando, J.P. Meijerink, S.K. Durum, J.A. Yunes, J.T. Barata (2011). Oncogenic IL7R gain-of-function mutations in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics 43 (10): 932-939.

B.A. Cardoso, S.F. de Almeida, A.B. Laranjeira, M. Carmo-Fonseca, J.A. Yunes, P.J. Coffer, J.T. Barata (2011). TAL1/SCL is downregulated upon histone deacetylase inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia 25 (10): 1578-1586.

A. Silva, A.B. Laranjeira, L.R. Martins, B.A. Cardoso, J. Demengeot, J.A. Yunes, B. Seddon, J.T. Barata (2011). IL-7 contributes to the progression of human T-cell acute lymphoblastic leukemias. Cancer Research 71 (14): 4780-4789.

A. Silva, A. Gírio, I. Cebola, C.I. Santos, F. Antunes, J.T. Barata (2011). Intracellular reactive oxygen species are essential for PI3K/Akt/mTOR-dependent IL-7-mediated viability of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells. Leukemia 25 (6): 960-967.

L.R. Martins, P. Lúcio, M.C. Silva, P. Gameiro, M.G. Silva, J.T. Barata (2010). Targeting CK2 Overexpression and Hyperactivation as a Novel Therapeutic Tool in Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 116 (15):2724-2731

C.M. Henriques, J. Rino, R.J. Nibbs, G.G. Graham, J.T. Barata (2010). IL-7 induces rapid clathrin-mediated internalization and JAK3-dependent degradation of IL-7Rα in T cells. Blood 115 (16): 3269-3277.

P.Y. Jotta, M.A. Ganazza, A. Silva, M.B. Viana, M.J. da Silva, L.J.G. Zambaldi, J.T. Barata, S.R. Brandalise, J.A. Yunes (2010). Negative prognostic impact of PTEN mutation in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (1): 239-242.

B.A. Cardoso, L.R. Martins, C.I. Santos, L.M. Nadler, V.A. Boussiotis, A.A. Cardoso, J.T. Barata (2009).Interleukin-4 stimulates proliferation and growth of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells by activating mTOR signaling. Leukemia 23 (1):206-208.

A. Silva, J.A. Yunes, B.A. Cardoso, L.R. Martins, P.Y. Jotta, M. Abecasis, A.E. Nowill, N.R. Leslie, A.A. Cardoso, J.T. Barata (2008) PTEN Posttranslational Inactivation and Hyperactivation of the PI3K/Akt Pathway Sustain Primary T Cell Leukemia Viability. Journal of Clinical Investigation 118 (11): 3762-3774.

J.T. Barata, A. Silva, J.G. Brandão, L.M. Nadler, A.A. Cardoso, V.A. Boussiotis (2004) Activation of PI3K is Indispensable for Interleukin 7-Mediated Viability, Proliferation, Glucose Use, and Growth of T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia Cells. Journal of Experimental Medicine 200 (5): 659-669.

J.T. Barata, V.A. Boussiotis, J.A. Yunes, A.A. Ferrando, L.A. Moreau, J.P. Veiga, S.E. Sallan, A.T. Look, L.M. Nadler, A.A. Cardoso (2004). IL-7-dependent human leukemia T-cell line as a valuable tool for drug discovery in T-ALL. Blood 103 (5): 1891-1900.

J.T. Barata, A.A. Cardoso, L.M. Nadler, V.A. Boussiotis (2001). Interleukin-7 promotes survival and cell cycle progression of T-cell acute lymphoblastic leukemia cells by down-regulating the cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip1. Blood 98 (5): 1524-1531.

group leader :
João T. Barata
Saiba Mais
  • Investigador Principal iMM desde 2006
  • Professor Associado Convidado na FMUL
  • Pós-Doutoramento no iMM, Institut Pasteur, França, e Utrecht University, Holanda
  • Doutoramento em Ciências Biomédicas na Harvard Medical School, USA, e Universidade do Porto (2003)