O cancro da mama é uma doença heterogénea, mas 70% dos casos são caracterizados pela presença de recetores hormonais para estrogénio, progesterona ou ambos, sendo este designado cancro da mama do tipo luminal. Neste caso, a primeira linha de tratamento para pacientes que sofrem de doença metastática é a terapia endócrina em combinação com inibidores CDK4/6, mas a maioria desenvolve resistência ao tratamento no intervalo de dois anos. Agora, um novo estudo liderado por Sandra Casimiro, investigadora do Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM; Portugal), e Luís Costa, investigador principal do iMM e oncologista do Hospital Santa Maria (Portugal), e publicado hoje na revista científica Cell Reports Medicine*, descobriu um alvo molecular promissor nas células do cancro que poderá ser usado em combinação com a terapêutica atual para evitar a resistência ao tratamento no cancro da mama luminal metastático.
“Atualmente, o tratamento de primeira linha para o cancro da mama luminal metastático, em que as células do cancro têm recetores para estrogénio e/ou progesterona, é a combinação de terapia endócrina com inibidores de CDK4/6. Apesar deste tratamento ter sido uma descoberta que mudou a vida das pacientes com cancro da mama, cerca de 20% não respondem ao tratamento e a maioria das que respondem podem desenvolver resistência no intervalo de 2 anos”, refere Luís Costa, oncologista e co-líder do estudo.
“Estudámos a possibilidade da via de sinalização do recetor RANK, que é um importante mediador da agressividade do cancro da mama no cancro triplo negativo, ser relevante na resistência ao tratamento no caso do cancro da mama luminal”, explica Sandra Casimiro, co-líder do estudo e investigadora do iMM. “Neste estudo, verificámos que níveis elevados de RANK nas células cancerígenas estão associados à resistência ao tratamento com inibidores de CDK4/6. Ao analisar um conjunto de dados de amostras humanas de tumores de pacientes tratadas com inibidores de CDK4/6, descobrimos que os níveis de RANK no tumor aumentam ao longo da duração do tratamento. Isto sugere que a via RANK também pode estar implicada na resistência adquirida”, continua Sandra Casimiro, acrescentando: “Tendo isto em mente, testámos se a inibição da via de sinalização RANK em combinação com a terapia atual melhoraria a eficácia do tratamento, in vitro e em modelos de ratinho, e descobrimos que as células cancerígenas respondem melhor ao tratamento na presença de inibidores de ligandos do recetor RANK”.
“A inibição farmacológica da via de sinalização RANK já é utilizada na prática clínica. O nosso estudo sugere que a terapia combinada com inibidores desta via de sinalização e o tratamento usado atualmente para o cancro da mama luminal metastático pode melhorar o resultado do tratamento em doentes que não respondem e atrasar, ou mesmo evitar, a resistência ao tratamento”, conclui Luís Costa, sobre a relevância clínica destes resultados. Após a realização de estudos clínicos, a inibição de ligandos do recetor RANK poderá ser uma terapia complementar ao atual tratamento promissora para o cancro da mama responsivo a hormonas.
Este trabalho foi desenvolvido no iMM em colaboração com o Serviço de Oncologia do Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Norte (Portugal), e com investigadores do Centro Nacional Espanhol de Investigação em Cancro (Espanha) e do Instituto de Investigação Biomédica Bellvitge (Espanha). Este estudo foi financiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT).
*Gomes I, Gallego-Paez LM, Jimenez M, Santamaria PG, Mansinho A, Sousa R, Abreu C, Suárez EG, Costa L, Casimiro S (2023) Co-targetting RANK pathway treats and prevents acquired resistance to CDK4/6 inhibitors in luminal breast cancer. Cell Reports Medicine. DOI:10.1016/j.xcrm.2023.101120