Ribot & Silva-Santos Lab

Neuroimunologia & Oncoimunologia

A investigação desenvolvida no laboratório conjunto Julie Ribot & Bruno Silva-Santos baseia-se em Imunologia Celular e Molecular e aborda questões fundamentais relacionadas com a biologia dos glóbulos brancos (leucócitos). Os dois programas de investigação principais são conduzidos por dois investigadores principais que trabalham de forma independente e cooperativa:

O ramo da Neuroimunologia, dirigido por Julie Ribot, visa dissecar o crosstalk neuro-imune, por exemplo, considerando as contribuições fisiopatológicas da IL-17 para além da vigilância imunitária; e o ramo da Oncoimunologia, dirigido por Bruno Silva-Santos, que investiga as interações celulares e moleculares no microambiente tumoral, com foco nas células T Gama Delta (γδ).

Neuroimunologia

Atualmente, assistimos ao surgimento de um conjunto de evidências que documentam novas funções do sistema imunológico, interagindo com outros sistemas de órgãos complexos para manter a homeostase dos tecidos, independentemente do desafio dos agentes patogénicos. Os avanços mais recentes permitiram descobrir que o sistema imunológico também atua como um reostato dos tecidos, que detecta continuamente perturbações homeostáticas e contribui para a fisiologia do estado estável dos órgãos.

Identificamos recentemente uma população de células γδ que se infiltram nos vasos linfáticos da dura-máter das meninges cerebrais. Demonstrámos que este subconjunto é uma fonte importante de IL-17, que promove a memória de curto prazo através do aumento da plasticidade sináptica neuronal no hipocampo. Por outro lado, observamos ainda um aumento significativo de células produtoras de IL-17 nas meninges, o que desencadeia o início do declínio cognitivo num modelo de rato da doença de Alzheimer. Assim, postulamos um papel duplo para a IL-17: pró-cognitivo no estado fisiológico e anti-cognitivo no contexto da neurodegeneração e destacamos que a regulação rigorosa dos níveis de IL-17 nas meninges é fundamental para manter a integridade do cérebro. Estas observações levaram-nos a levantar questões neurocientíficas de um ângulo imunológico inovador:

• Como é que os níveis de IL-17 são ajustados para garantir as funções cognitivas ideais?

Estamos a avaliar o impacto dos estímulos ambientais utilizando diversas abordagens, como a manipulação farmacológica do sistema, a ablação cirúrgica e os modelos genéticos específicos de ratinhos. Como resultado experimental utilizamos principalmente a citometria de fluxo para analisar o estado imune dos tecidos (com foco nas células produtoras de IL-17), bem como a sequenciação de RNA para a caracterização pioneira do perfil de transcrição de subconjuntos de células únicas.

• Qual o impacto da regulação da IL-17 na fisiopatologia tecidual?

Estamos a desvendar novos processos neurofisiológicos sob regulação da IL-17 no sistema nervoso central e periférico, nomeadamente com foco na aprendizagem e memória, ansiedade, sono e regeneração nervosa. Para tal, utilizamos modelos genéticos de ratinhos, microscopia, ensaios comportamentais e eletrofisiologia.

Oncoimunologia

Na nossa linha de investigação em Oncoimunologia, que tem sido financiada pela Fundação “la Caixa”, pela European Molecular Biology Organization e pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia, estudamos o crosstalk celular e molecular no microambiente tumoral (TME), tentando potenciar os mecanismos antitumorais (baseados na citotoxicidade e na secreção de Interferão gama) em detrimento dos efeitos pró-tumorais (ligados à inflamação e à angiogénese). Além disso, traduzimos o conhecimento seminal que produzimos sobre as células T Gama Delta (γδ) para o desenvolvimento de uma nova metodologia de terapia celular adotiva do cancro - as células T Delta One (DOT) - no âmbito de uma empresa spin-off, a Lymphact SA, adquirida em 2018 pela GammaDelta Therapeutics (Londres, Reino Unido), e que faz agora parte do portfólio de imunoterapia da Takeda.

Na nossa equipa, continuamos a estudar as células DOT, a sua regulação funcional e os seus mecanismos moleculares de reconhecimento de células tumorais, em colaboração com a Takeda.

Conduzimos ainda uma linha de investigação mais fundamental em imunobiologia, que tem sido financiada por Starting e Consolidator Grants do Conselho Europeu de Investigação (European Research Council – ERC), onde nos concentramos no desenvolvimento do timo e na diferenciação funcional das células T Gama Delta (γδ).

O nosso objetivo é identificar novos mecanismos moleculares envolvidos na sua geração no timo e nas respostas imunitárias periféricas a infecções (como a malária) e ao cancro.

Equipa de Investigação

Áreas de Investigação

• Neuroimunologia
• Fisiopatologia tecidual
• Regulação imunológica
• Oncoimunologia
• Diferenciação de Linfócitos

Projetos de Investigação em Curso

2023/2026: Deciphering the role of IL-17 on peripheral nerve regeneration. Coordenação: Julie Ribot. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2023/ 2025: Optimizing Vdelta1 gamma-delta T cells for cancer immunotherapy. Coordenação: Bruno Silva-Santos. Agência Financiadora: Takeda, Inc.

2022/2023: Meningeal Immunity and NeuroInflammation: deciphering the immune cells intervening in neonatal bacterial meningitis. Co-coordenação: Julie Ribot. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2021/2024: Regulation of gamma-delta T cells in the tumor microenvironment. Coordenação: Bruno Silva-Santos. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2021/2024: Regulation of gamma-delta T cells in the tumor microenvironment. Coordenação: Bruno Silva-Santos. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2021/2024: Regulating meningeal γδ17 T cell homeostasis: Molecular mechanisms and pathophysiological implications. Coordenação: Julie Ribot. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2020/2023: Cellular and molecular regulators of multifaceted γδ T-cells in the tumor microenvironment. Coordenação: Bruno Silva- Santos. Agência Financiadora: Fundação AstraZeneca.

Projetos de Investigação Anteriores

2019/2022: Next-generation CAR-DOT cells for allogeneic adoptive cancer immunotherapy. Coordenação: Bruno Silva-Santos. Agência Financiadora: Fundação “la Caixa”.

2018/2021: PROMISE: Programação de células mielóides anti-tumorais para aplicação em imunoterapia do cancro. Coordenação: Karine Serre. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2018/2021: Impacto das células T gd17 residentes nas meninges em funções cognitivas num contexto fisiológico e neuropatológico. Coordenação: Julie Ribot. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2018/2021: Magiciam: um sistema imunodelador de macrófagos para prevenir a invasão e metastização das células tumorais. Co-coordenação: Karine Serre. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2018/2021: Sub-therapeutic doses of ionizing radiation modulate the pre-metastatic niche and induce metastasis. Co-coordenação: Karine Serre. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2015/2021: DevoTed_miR: MicroRNA determinants of the balance between effector and regulatory T cells in vivo. Coordenação: Bruno Silva-Santos. Agência Financiadora: Comissão Europeia.

Prémios

A nossa equipa foi distinguida com:

• Prémio Cientifico da Universidade de Lisboa (2021) atribuído a Bruno Silva-Santos.
• Prémio Pfizer em Investigação Básica (2020) atribuído a Julie Ribot e co-autores.
• Bruno Silva-Santos foi eleito Membro da EMBO (European Molecular Biology Organization) em 2019.
• Prémio AstraZeneca Faz Ciência em Oncologia (2019) atribuído a Bruno Silva-Santos e Noella Lopes.
• Prémio de Melhor Paper da Sociedade Portuguesa de Imunologia 2019 atribuído a Mensurado S, Rei M, Lança T, Ioannou M, Gonçalves-Sousa N, Kubo H, Malissen M, Papayannopoulos V, Serre K, Silva-Santos B.
• Prémio Janssen Inovação 2018 atribuído a Sofia Mensurado, Karine Serre e Bruno Silva-Santos.
• Prémio BIAL de Medicina (2017) – 2º Prémio atribuído a Bruno Silva-Santos.
• Melhor Apresentação Oral da Sociedade Portuguesa de Imunologia atribuído a Julie Ribot.
• Prémio Cientifico da Universidade de Lisboa (2016) atribuído a Bruno Silva-Santos.
• Prémio de Investigação INFARMED em onco-imunologia (Fundo de Investigação Saúde) atribuído a Julie Ribot.
• Bruno Silva-Santos foi nomeado Membro Honorário da European Academy of Tumor Immunology em 2015.
• Bruno Silva-Santos foi selecionado EMBO Young Investigator Programme (2010).
• 2º Prémio da CESPU International Award (2010) atribuído a Julie Ribot, Ana de Barros e Bruno Silva-Santos.
• 2º Young Investigator Award Prize da International Cytokine Society (2009) atribuído a Bruno Silva-Santos.
• Prémio Pfizer em Investigação Clínica (2009) atribuído a Bruno Silva-Santos.
• Prémio de Melhor Paper da Sociedade Portuguesa de Imunologia (2009) atribuído a Julie Ribot, Ana de Barros, Bruno Silva-Santos et al.
• 1º Prémio Pós-Doutoral da International Cytokine Society (2009) atribuído a Julie Ribot.

Publicações Selecionadas

Papotto PH, Yilmaz B, Pimenta G, Mensurado S, Cunha C, Fiala GJ, Gomes da Costa D, Gonçalves-Sousa N, Chan BHK, Blankenhaus B, Domingues RG, Carvalho T, Hepworth MR, Macpherson AJ, Allen JE, Silva-Santos B (2023). Maternal γδ T cells shape offspring pulmonary type 2 immunity in a microbiota-dependent manner. Cell Rep (2023):112074.

Mensurado S, Blanco-Domínguez R, Silva-Santos B (2023). The emerging roles of γδ T cells in cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 20(3):178-191.

Darrigues J, Almeida V, Conti E and Ribot J.C. (2022). The multisensory regulation of unconventional T cell homeostasis. Seminars in Immunology 61-64:101657.

Gordino G, Pereira S, Corredeira P, Borges P, Costa L, Gomes A, Silva-Santos B and Ribot J.C. (2022). MicroRNA-181a restricts human γδ T cell functional differentiation by targeting Map3k2 and Notch2. EMBO Reports 23:e52234.

Sánchez Martínez D, Tirado N, Mensurado S, Martínez-Moreno A, Romecín P, Gutiérrez Agüera F, Correia DV, Silva-Santos B.*, Menéndez P* (2022). Generation and proof-of-concept for allogeneic CD123 CAR-Delta One T (DOT) cells in acute myeloid leukemia. J Immunother Cancer 10(9):e005400.

Brigas H.C, Ribeiro M.R, Coelho J.R, Gomes R, Gomez V, Faivre E, Pereira S, Almeida AA, Buée L, Pousinha PA, Blum D, Silva-Santos B, Lopes L.V* and Ribot J.C*(2021). IL-17 triggers the onset of cognitive and synaptic deficits in early stages of Alzheimer’s disease. Cell Reports 36, 109574.

Wilharm A*, Brigas HC*, Sandrock I, Ribeiro M, Amado T, Reinhardt A, Demera A, Hoenicke L, Strowig T, Carvalho T, Prinz I** and Ribot JC** (2021). Microbiota-dependent expansion of testicular IL-17-producing Vγ6+ γδ T cells upon puberty promotes local tissue immune surveillance. Mucosal Immunology 14:242–252.

Lopes N*, McIntyre C*, Martin S*, Raverdeau M*, Sumaria N, Kohlgruber A, Fiala G, Dyck L, Kellis M, Brenner M, Argüello RJ, Silva-Santos B**, Pennington DJ** and Lynch L** (2020). Distinct metabolic programs established in the thymus control the effector functions of γδ T cell subsets in tumour microenvironments. Nature Immunol 22, 179–192.

Ribot JC*, Lopes N* and Silva-Santos B (2020). γδ T cells in tissue physiology and surveillance. Nature Rev Immunol 21(4):221-232.

Ribeiro M*, Brigas HC*, Temido-Ferreira M, Omenetti S, Stockinger B, Waisman A, Lopes LV, Silva-Santos B and Ribot JC (2019). Meningeal γδ T cell–derived IL-17 controls synaptic plasticity and short-term memory. Science Immunol 4 (40): eaay5199.

Silva-Santos B*, Mensurado S and Coffelt SB* (2019). γδ T cells: pleiotropic immune effectors with therapeutic potential in cancer. Nature Rev Cancer 19(7):392-404. (*Corresponding authors)

Ribot JC*, Neres R*, Zuzarte-Luís V, Gomes AQ, Mancio-Silva L, Mensurado S, Pinto-Neves D, Carvalho T, Mota MM, Silva-Santos B and Pamplona A (2019). T cells promote IFN-dependent Plasmodium pathogenesis upon liver-stage infection. Proc Natl Acad Sci U S A 116(20):9979-9988.

Caiado F, Maia-Silva D, Jardim C, Carvalho T, Simões AE, Schmolka N, Schumacher TN, Norell H and Silva-Santos B (2019). Hypomethylating agents prevent chemoresistance in acute myeloid leukemia relapses by suppressing leukemia-initiating single-cell lineages. Nature Commun 10(1): 5451.

Di Lorenzo B*, Simões AE*, Caiado F, Tieppo P, da Silva MG, Déchanet-Merville J, Schumacher TN, Prinz I, Norell H, Ravens S, Vermijlen D and Silva-Santos B (2019). Broad cytotoxic targeting of acute myeloid leukemia by polyclonal Delta One T cells. Cancer Immunol Res 7(4):552-558.

Mensurado S, Rei M, Lança T, Ioannou M, Gonçalves-Sousa N, Kubo H, Malissen M, Papayannopoulos V, Serre K, Silva-Santos B (2018). Tumor-associated neutrophils suppress pro-tumoral IL-17+ γδ T cells through induction of oxidative stress. PLoS Biology 16(5):e2004990.

Schmolka N, Papotto PH, Romero PV, Amado T, Enguita FJ, Amorim A, Rodrigues AF, Gordon KE, Coroadinha AS, Boldin M, Serre K, Buck AH, Gomes AQ and Silva-Santos B (2018). MicroRNA-146a controls functional plasticity in γδ T cells by targeting Nod1. Science Immunol: 3(23): pii: eaao1392.

Papotto PR*, Ribot JC* and Silva-Santos B (2017). IL-17+ γδ T cells as kick-starters of inflammation. Nature Immunol 18(6):604-611. Review.

Ribeiro ST, Tesio M, Ribot JC, MacIntyre E, Barata JT and Silva-Santos B (2017). Casein kinase 2 controls the survival of normal thymic and leukemic γδ T cells via promotion of AKT signaling. Leukemia Dec 16, doi: 10.1038/leu.2016.363.

Almeida AA, Correia DV, da Silva CL, da Silva MG, Anjos DR and Silva-Santos B (2016). Delta One T cells for immunotherapy of chronic lymphocytic leukemia: clinical-grade expansion/ differentiation and preclinical proof-of-concept. Clin Cancer Res 22(23):5795-5804.

Muñoz-Ruiz M, Ribot JC, Grosso AR, Gonçalves-Sousa N, Pamplona A, Pennington DJ, Regueiro JR, Fernandez-Malavé E and Silva-Santos B (2016). TCR signal strength controls thymic differentiation of discrete proinflammatory γδ T cell subsets. Nature Immunol 17:721-7.

Ribot J.C, Ribeiro S.T, Sousa A.E, Silva-Santos B (2014). Human γδ thymocytes are functionally immature and differentiate into cytotoxic type 1 effector T cells upon IL-2/IL-15 signaling. The Journal of Immunology 192(5): 2237-43.

Schmolka N*, Serre K*, Grosso AR, Rei M, Pennington DJ, Gomes AQ and Silva-Santos B (2013). Epigenetic and transcriptional signatures of stable versus plastic differentiation of pro-inflammatory γδ T cell subsets. Nature Immunol 14(10):1093-100.

Coquet J.M*, Ribot J.C*, Middendorp S., van der Horst G., Xiao Y., Pennington D.J., Silva-Santos B and Borst J (2013). CD70 on dendritic and epithelial cells in the thymic medulla promotes CD4+ regulatory T cell development via CD27. The Journal of Experimental Medicine 210(4) 715-28.

Correia DV, Fogli M, Hudspeth K, da Silva MG, Mavilio D and Silva-Santos B (2011). Differentiation of human peripheral blood Vδ1+ T cells expressing the natural cytotoxicity receptor NKp30 for recognition of lymphoid leukemia cells. Blood 118(4):992-1001.

Ribot JC, deBarros A, Pang DJ, Neves JF, Peperzak V, Girardi M, Borst J, Hayday AC, Pennington DJ and Silva-Santos B (2009). CD27 is a thymic determinant of the balance between IFN-γ- and IL-17-producing γδ T cell subsets. Nature Immunol 10(4): 427-36.

Links Úteis

Notícias Relacionadas