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Biologia & Fisiologia da Malária

Existe uma desproporcionalidade na distribuição de doenças em todo o mundo. A malária contribui claramente para essa assimetria – com, ainda, mais de 200 milhões de novas infeções e 400 mil mortes a ocorrer todos os anos. Apesar deste peso inaceitavelmente alto na saúde, na economia e a nível social, os fatores que determinam o resultado da infeção, nomeadamente o despoletar de malária grave, permanecem pouco compreendidos, o que prejudica significativamente o combate a essa doença mortal.

O nosso objetivo principal tem sido, e continuará a ser, o de elucidar as questões mais fundamentais e conceptualmente inovadoras das interações hospedeiro-Plasmodium.

Com trabalhos anteriores, desafiámos a suposição generalizada de que o Plasmodium pode infetar e replicar dentro de hepatócitos sem ser detetado e mostrámos que o parasita ativa uma resposta de IFN tipo I no fígado (Liehl et al., 2014. Nature Medicine). Em adição, o nosso trabalho mostra que a fase de desenvolvimento do Plasmodium no fígado requer interações ativas com a maquinaria celular do hospedeiro para evitar a eliminação. Identificámos duas proteínas residentes na membrana do vacúolo parasitóforo (PVM) do Plasmodium que atuam para promover a sobrevivência do parasita: bloqueando a autofagia das células infetadas (Real et al. 2018. Nature Microbiology) e através da interação com a actina dos hepatócitos afetando sua polimerização e eludindo as estruturas de actina que compõe parte das defesas citosólicas do hospedeiro (M'Bana et al. 2022. iScience).

Também identificámos um fator do hospedeiro que medeia um efeito antagónico de uma das fases da infeção sobre a outra (Portugal et al., 2011. Nature Medicine). Essa descoberta abriu caminho para elucidar como o Plasmodium regula os níveis de ferro para sobreviver (Slavic et al., 2016. Nature Communications) e introduziu o conceito de que a disponibilidade de nutrientes e os hábitos alimentares afetam fortemente o estabelecimento e o curso de uma infeção por Plasmodium, interferindo nas vias do hospedeiro e do parasita durante as diferentes fases da infeção (Mancio-Silva et al., 2017. Nature; Zuzarte-Luis et al., 2017. Nature Microbiology; Marreiros et al, 2023. Communications Biology).

Linhas de investigação que desenvolvemos recentemente indicam que a rede de interações hospedeiro-Plasmodium é de facto intrincada, com a fase hepática e a fase sanguínea a interagirem para determinar a patologia e a gravidade da doença (Chora et al., 2023. Immunity). Além disso, identificámos um terceiro determinante da doença - a microbiota do hospedeiro (Mukherjee et al., 2022. Nature Communications).

Também continuamos a fazer uma pergunta persistente - O que há de tão especial no fígado? Com um trabalho recente descrevemos em fígados infetados o perfil genético ao nível celular e ao longo do tempo, tanto dos hepatócitos como dos parasitas (Afriat et al., 2022. Nature), contribuindo para enriquecer a compreensão da malária na fase hepática. Adicionalmente, os nossos dados indicam que o metabolismo especial do fígado é a chave para determinar a capacidade das espécies de Plasmodium que infetam mamíferos de atingir taxas extraordinárias de replicação e gerar dezenas de milhares de merozoítos capazes de infetar eritrócitos. Estas observações abriram uma nova e empolgante linha de investigação que tem como objetivo de estudar as consequências da alta taxa de replicação e o seu impacto na infeção e progressão da doença.

Equipa de Investigação

Alexandre Fernandes
Lab Technician
alexandre.fernandes@medicina.ulisboa.pt

Ana Parreira
Lab Technician
anaparreira@medicina.ulisboa.pt

Ana Patricia Ramos
Postdoctoral Researcher
ana.patricia@medicina.ulisboa.pt

Ana Rodrigues
MSc Student
acs.rodrigues@medicina.ulisboa.pt

Bárbara Teixeira
PhD Student
barbara.teixeira@medicina.ulisboa.pt

Inês Bento
Senior Postdoctoral Researcher
ibento@medicina.ulisboa.pt

Margarida Vigário
Senior Postdoctoral Researcher
avigario@medicina.ulisboa.pt

Mariana Vale Amaro de Sousa
MSc Student
mariana.sousa@medicina.ulisboa.pt

Mónica Galocha
Postdoctoral Researcher
monica.galocha@medicina.ulisboa.pt

Sara Baptista
PhD Student
ssbaptista@medicina.ulisboa.pt

Sofia Guia Marques
smarques@medicina.ulisboa.pt

Yvonne Azasi
Postdoctoral Researcher
yvonne.azasi@medicina.ulisboa.pt

Ângelo Ferreira Chora
Senior Postdoctoral Researcher
angelochora@medicina.ulisboa.pt

Majeed Jamakhani
Bioinformatics
majeed.jamakhani@medicina.ulisboa.pt

Áreas de Investigação

  • Interações Hospedeiro-Plasmodium.
  • Detecção de nutrientes e adaptação pelo parasita.
  • Metabolismo do fígado como determinante da replicação do parasita.
  • Replicação de parasitas nos hepatócitos: regulação molecular e consequências.
  • Comunicação cruzada entre as fases hepáticas e sanguíneas da infeção.

Projetos de Investigação em Curso

2023/2028 Plasmodium liver stage schizogony: high replication and genetic diversity. Coordenadora: Maria Mota. Agência Financiadora: European Research Council

2023/2026 Genetic variability in Plasmodium Liver Stage Schizogony. Coordenadora: Maria Mota. Agência Financiadora: “la Caixa” Foundation

2023/2024 Genetic variability in Plasmodium liver stage schizogony. Coordenadora: Inês Bento. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2022/2023 Plasmodium exploitation of host immune complement system in malaria. Coordenadora: Yvonne Azasi. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2022/2023 The enemy within: The unexpected role of red blood cell homeostasis in malarial Anemia. Coordenadora: Cristina Arias. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

2018 Sanofi - Institut Pasteur Awards 2018. Coordenadora: Maria Mota. Agência Financiadora: Institut Pasteur.

2018 L'Oréal Award. Coordenadora: Inês Bento. Agência Financiadora: L'Oréal Paris.

Projetos de Investigação Anteriores

2018/2021 DRIVER - Metabolismo hepático determina a replicação de Plasmodium. Coordenadora: Maria Mota. Agência Financiadora: Projeto cofinanciado pelo FEDER através POR Lisboa 2020 - Programa Operacional Regional de Lisboa e pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Prémios

  • Internacionais

2018 - Maria Mota, Sanofi Institut Pasteur Prize.

2016 - Maria Mota, EMBO Member, European Molecular Biology Organization.

2005 - Maria Mota, International Research Scholar, Howard Hughes Medical Institute, U.S.A.

2004 - Maria Mota, European Young Investigator Award, European Science Foundation.

2003 - Maria Mota, EMBO Young Investigator Award, European Molecular Biology Organization.

  • Nacionais (seleção)

2017 - Maria Mota, Prémio Pfizer de Investigação Básica, SCML & Laboratórios Pfizer.

2017 - Inês Bento, “Medalhas de Honra L’Oréal Portugal para as Mulheres na Ciência”.

2013 - Maria Mota, Prémio Pessoa.

2005 - Maria Mota, Comandante, Grã-Cruz Ordem do Infante D. Henrique, Presidência Portuguesa.

Outros:

2009 - Maria Mota, Prémio Rotary Investigação-Ciência, Rotary Club.

2009 - Maria Mota, Prémio Saúde, Correio da Manhã.

2008 - Maria Mota, Mello Award, Mello Foundation.

2008 - Maria Mota, Mulher Activa 2008 (2º prémio), Revista Activa.

2007 - Maria Mota, Seeds of Science, Ciência Hoje.

2007 - Maria Mota, CESPU Award, CESPU Foundation.

2005 - Maria Mota, AMI Health Prize, AMI Foundation.

2004 - Maria Mota, Prémio de Mérito e Talento, SIC.

Publicações Selecionadas

Marreiros IM, Marques S, Parreira A, Mastrodomenico V, Mounce BC, Harris CT, Kafsack BF, Billker O, Zuzarte-Luís V, Mota MM (2023). A non-canonical sensing pathway mediates Plasmodium adaptation to amino acid deficiency. Communications Biology. 6(1):205.

Chora ÂF, Marques S, Gonçalves JL, Lima P, Gomes da Costa D, Fernandez-Ruiz D, Marreiros MI, Ruivo P, Carvalho T, Ribeiro RM, Serre K, Heath WR, Silva-Santos B, Tate AT, Mota MM (2023). Interplay between liver and blood stages of Plasmodium infection dictates malaria severity via γδ T cells and IL-17-promoted stress erythropoiesis. Immunity. 56(3):592-605.e8.

Afriat A, Zuzarte-Luís V, Bahar Halpern K, Buchauer L, Marques S, Chora ÂF, Lahree A, Amit I, Mota MM, Itzkovitz S (2022). A spatiotemporally resolved single-cell atlas of the Plasmodium liver stage. Nature. 611(7936):563-569.

Mukherjee D, Chora ÂF, Lone JC, Ramiro RS, Blankenhaus B, Serre K, Ramirez M, Gordo I, Veldhoen M, Varga-Weisz P, Mota MM (2022). Host lung microbiota promotes malaria-associated acute respiratory distress syndrome. Nature Communications. 13(1):3747.

Lahree A, Baptista SJS, Marques S, Perschin V, Zuzarte-Luís V, Goel M, Choudhary HH, Mishra S, Stigloher C, Zerial M, Sundaramurthy V, Mota MM (2022). Active APPL1 sequestration by Plasmodium favors liver-stage development. Cell Reports. 39(9):110886.

M'Bana V, Lahree A, Marques S, Slavic K, Mota MM (2022). Plasmodium parasitophorous vacuole membrane-resident protein UIS4 manipulates host cell actin to avoid parasite elimination. iScience. 25(5):104281.

Mello-Vieira J, Enguita FJ, de Koning-Ward TF, Zuzarte-Luís V, Mota MM (2020). Plasmodium translocon component EXP2 facilitates hepatocyte invasion. Nature Communications 11(1):5654.

Real E, Rodrigues L, Cabal GG, Enguita FJ, Mancio-Silva L, Mello-Vieira J, Beatty W, Vera IM, Zuzarte-Luís V, Figueira TN, Mair GR, Mota MM (2018). Plasmodium UIS3 sequesters host LC3 to avoid elimination by autophagy in hepatocytes. Nature Microbiology. 3(1):17-25.

Zuzarte-Luis V, Mello-Vieira J, Marreiros IM, Liehl P, Chora AF, Carret C, Carvalho T and Mota MM (2017). Dietary alterations modulate susceptibility to Plasmodium infection. Nature Microbiology. 2(12):1600-1607.

Mancio-Silva L, Slavic K, Grilo Ruivo MT, Grosso AR, Modrzynska KK, Vera IM, Baena-Gonzalez E, Tewari R, Llinás M, Billker O, Mota MM (2017). Nutrient sensing modulates malaria parasite virulence. Nature. 547(7662):213-216. (evaluated in F1000 Biology).

group leader : Maria Mota
Saiba Mais
  • Investigadora Principal iMM desde 2005
  • Diretora Executiva iMM desde 2014
  • Sanofi - Institut Pasteur -International Mid Career Award em 2018
  • EMBO member desde 2016.
  • Professora, FMUL desde 2005.
  • International Research Scholar Howard Hughes Medical Institute (2005-2010)
  • Investigadora Principal no Instituto Gulbenkian de Ciência (2002-2005)
  • European Science Foundation Young Investigator (2004-2009)
  • Pós-Doutoramento em New York University Medical Center (1999-2001)
  • Doutoramento em Parasitologia Molecular em University College London (1998)