Telómeros, long non-coding RNAs e estabilidade genómica
Os telómeros são estruturas nucleoproteicas de heterocromatina, que formam as extremidades dos cromossomas lineares em organismos eucariotas. Estas estruturas são essenciais para proteger as extremidades dos cromossomas, bem como para impor um limite de longevidade às células e aos tecidos constituídos pelas mesmas. Telómeros disfuncionais causam instabilidade cromossómica, levando à ativação de cascatas de reações celulares que são características comuns de patologias humanas, como o cancro e o envelhecimento prematuro.
No nosso laboratório, utilizamos técnicas de biologia molecular, biologia celular e bioquímica, para investigar a forma como os telómeros exercem as suas funções protetoras e como é que disfunções teloméricas estão mecanisticamente ligadas a condições patológicas. Em particular, estudamos como é que o RNA não codificante TERRA participa na manutenção da estrutura dos telómeros e quais as suas funções em células saudáveis ou doentes.
De momento estamos a investigar a forma como TERRA regula o alongamento dos telómeros em células cancerígenas, promovendo a atividade da transcriptase reversa telomerase, ou através da ativação de síntese de DNA telomérico mediada por recombinação homóloga. Estamos também a investigar as consequências de perturbar a transcrição e a localização de TERRA na integridade dos telómeros e na fisiologia celular.
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Equipa de Investigação
Áreas de Investigação
- Biologia Celular e Molecular, e Bioquímica
- Telómeros e TERRA
- Cromatina e long non-coding RNAs
- Estabilidade Genómica
- Cancro
- Envelhecimento
Projetos de Investigação em Curso
2022/2023 Poly(A) methylation as novel tool for mRNA-therapeutics. Coordenação: Luísa M. Figueiredo e Claus M. Azzalin. Agência Financiadora: Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (Breaktrough Idea Grant).
2021/2024 Assembly and functions of the mammalian telomeric deoxyribo/ribonucleoprotein particle at chromosome ends and beyond. Coordenação: Claus M. Azzalin. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
2021/2024 Study of Alternative Lengthening of Telomeres-associated telomeric replicative stress alleviators - paving avenues towards innovative anti-cancer therapies. Coordenação: Bruno de Sousa Silva. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
2021/2024 Regulatory RNA–protein interactions at telomeres in healthy cells and during malignant transformation. Coordenação: Claus M. Azzalin. Agência Financiadora: Fundação "la Caixa".
2020/Ongoing Tessellate Bio. Coordenação: Claus M. Azzalin. Agência Financiadora: Tessellate Bio.
2018/2021 Telomeric R-loop-mediated recombination in the alternative lengthening of telomeres pathway: towards designing novel therapeutic avenues for cancer therapy. Coordenação: Bruno de Sousa Silva. Agência Financiadora: Fundação para a Ciência e a Tecnologia.
Prémios
2023 Lídia Silva Santos Postdoctoral Achievement Award to Bruno de Sousa Silva
2022 Best poster presentation at the EMBO workshop ‘Telomere function and evolution in health and disease’ (Tróia, Portugal) to Valentina Riva
2022 2nd prize for Best Oral Presentation from 1st year PhD students in XV CAML-V NeurULisboa PhD Students Meeting to Marta Andolfato
2022 Appointment as invited faculty member of the PhD program in Genetics and Molecular and Cellular Biology of the University of Pavia (Italy) to Claus M. Azzalin
2021 4th prize for Best Oral Presentation from Expert PhD students in XIV CAML-IV NeurULisboa PhD Students Meeting to Patrícia Abreu
2020 EMBO long term fellowship award to Valentina Riva
2017 EMBO Installation Grant award to Claus M. Azzalin
2016 FCT Investigator Award to Claus M. Azzalin
2016 Best Poster Prize at the EMBO conference 'Telomeres, telomerase and disease' (Liege, Belgium) to Yong Woo Lee
2014 Nomination to the Editorial Board of FEBS Letters to Claus M. Azzalin
2013 Associate Membership of Epigenesys, a FP7 European Community-funded Network of Excellence to Claus M. Azzalin
2012 EMBO Young Investigator Award to Claus M. Azzalin
2009 Swiss National Science Foundation Professorship to Claus M. Azzalin
Publicações Selecionadas
Silva B, Arora R, Azzalin CM (2022). The alternative lengthening of telomeres mechanism jeopardizes telomere integrity if not properly restricted. PNAS 19 (39) e2208669119.
Abreu PL, Lee YW, Azzalin CM (2022). In Vitro Characterization of the Physical Interactions between the Long Noncoding RNA TERRA and the Telomeric Proteins TRF1 and TRF2. IJMS 23(18): 10463.
Silva B, Arora R, Bione S, Azzalin CM (2021). TERRA transcription destabilizes telomere integrity to initiate break-induced replication in human ALT cells. Nat Commun 12:3760.
Domingues-Silva B, Silva B, Azzalin CM (2019) ALTernative Functions for Human FANCM at Telomeres. Front Mol Biosci; 6:84.
Silva B, Pentz R, Figueira AM, Arora R, Lee YW, Hodson C, Wischnewski H, Deans AJ, Azzalin CM (2019) FANCM limits ALT activity by restricting telomeric replication stress induced by deregulated BLM and R-loops. Nat Commun; 10:2253.
Lee YW, Arora R, Wischnewski H, Azzalin CM (2018) TRF1 participates in chromosome end protection by averting TRF2-dependent telomeric R loops. Nat Struct Mol Biol; 25: 147-153.
Zanini IM, Soneson C, Lorenzi LE, Azzalin CM (2017) Human Cactin interacts with DHX8 and SRRM2 to assure efficient pre-mRNA splicing and sister chromatid cohesion. J Cell Sci; 130: 767-778.
Moravec M, Wischnewski H, Bah A, Hu Y, Liu N, Lafranchi L, King MC, Azzalin CM (2016) TERRA promotes telomerase-mediated telomere elongation in Schizosaccharomyces pombe. EMBO Rep; 17:999-1012.
Lorenzi LE, Bah A, Wischnewski H, Shchepachev V, Soneson C, Santagostino M, Azzalin CM (2014) Fission yeast Cactin restricts telomere transcription and elongation by regulating Rap1 levels. EMBO J; 34:115-129.
Arora R, Lee YW, Wischnewski H, Brun CM, Schwarz T, Azzalin CM (2014) RNaseH1 regulates TERRA-telomeric DNA hybrids and telomere maintenance in ALT tumor cells. Nat Commun; 5:5220.
Bah A, Wischnewski H, Shchepachev V, Azzalin CM (2011) The telomeric transcriptome of Schizosaccharomyces pombe. Nucleic Acids Res; 40:2995-3005.
Chawla R, Redon S, Raftopoulou C, Wischnewski H, Gagos S, Azzalin CM (2011) Human UPF1 interacts with TPP1 and telomerase and sustains telomere leading-strand replication. EMBO J; 30:4047-4058.
Nergadze SG, Farnung BO, Wischnewski H, Khoriauli L, Vitelli V, Chawla R, Giulotto E, Azzalin CM (2009) CpG-island promoters drive transcription of human telomeres. RNA; 15:2186-2194.
Azzalin CM, Reichenback P, Khoriauli L, Giulotto E, Lingner J (2007) Telomeric repeat-containing RNA and RNA surveillance factors at mammalian chromosome ends. Science; 318:798-801.
Azzalin CM, Lingner J (2006) The human RNA surveillance factor UPF1 is required for S-phase progression and genome stability. Curr Biol; 16:433-439.
- Investigador Principal iMM desde 2016
- SNSF/ETHZ Professor Assistente, Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, Suíça (2009-2016)
- Investigador Principal, Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, Suíça (2008-2009)
- Pós-Doutoramento, Swiss Institute for Experimental Cancer Research, Lausanne, Suíça (2002-2008)
- Pós-Doutoramento, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA (2001-2002)
- Doutaramento em Genética e Biologia Molecular, Università degli Studi di Pavia, Itália (2000)