Novo estudo encontra estruturas no DNA que regulam a expressão dos genes
Todas as nossas células contêm a mesma informação genética. No entanto, os diferentes tecidos do nosso corpo são compostos por diferentes tipos de células. Em cada célula, os genes que estão ativos são diferentes e variam ao longo do tempo, criando uma enorme diversidade no tipo de células e funções. Agora, um novo estudo liderado por Sérgio de Almeida, investigador principal no Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM; Portugal), e publicado esta semana na revista científica eLife* descobriu um novo mecanismo que regula a expressão dos genes nas células. Esta descoberta está implicada na regulação dos genes que estão ativos a determinado momento nas células, que é crucial para definir o tipo e a função das células e pode também ter implicações em danos do DNA envolvidos em várias doenças como o cancro.
Ao copiar as informações do DNA para as moléculas de RNA mensageiro, através do processo conhecido como transcrição, a nova molécula de RNA que está a ser formada pode unir-se ao DNA. Esta interação forma estruturas chamadas R-loops. Apesar destas estruturas serem formadas naturalmente entre o DNA e o RNA e serem importantes para a regulação da expressão dos genes, podem também levar a danos no DNA. “Os R-loops são estruturas que fazem lembrar um laço, como os que enlaçamos nos atacadores, e são formadas quando a molécula de RNA se liga ao DNA durante a transcrição. Estes R-loops têm papeis de regulação importantes, mas podem danificar o DNA se as células não conseguirem resolvê-los”, começa por explicar o investigador principal, Sérgio de Almeida.
“Quando estávamos a olhar para o genoma, vimos que os R-loops ocorrem com mais frequência em regiões específicas do DNA que têm uma alteração normalmente associada a níveis mais elevados de transcrição”, explica João Sabino, aluno de doutoramento e primeiro autor deste estudo. “Os R-loops são mais comuns em sequências do DNA que são lidas ativamente e originam as proteínas, as máquinas que atuam dentro das células e que definem a identidade da célula” – acrescenta ainda.
Em experiências utilizando células estaminais embrionárias que ainda têm potencial para originar todos os tipos de células, os investigadores observaram que estas estruturas de DNA-RNA são importantes para regular os genes que são expressos. A formação dos R-loops nestas regiões do DNA pode ser importante para determinar o tipo de célula que cada célula vai originar, o destino celular, desde o momento em que a célula tem potencial de originar todos os tipos de células até estar diferenciada num tipo específico de célula. “Vimos que os R-loops estão implicados no processo pelo qual uma célula acaba por se tornar uma célula cardíaca, um neurónio, um músculo ou qualquer outro tipo de célula! Além da regulação do destino das células, os R-loops também podem estar envolvidos em outros processos, acrescenta Sérgio de Almeida: “É importante salientar que estes laços entre o DNA e o RNA podem danificar o DNA se a maquinaria celular não conseguir resolvê-los. O dano nas moléculas de DNA leva a disfunção das células e é muito comum em diferentes doenças, como o cancro”.
Este trabalho foi desenvolvido no iMM em colaboração com investigadores do Instituto para a Saúde e a Bioeconomia e UCIBIO-REQUIMTE da Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade NOVA de Lisboa (Lisboa, PT). Este estudo foi financiado pelo EU Horizon 2020 Research and Innovation Programme da UE e fundos nacionais da Fundação Portuguesa para a Ciência e Tecnologia.
João C Sabino, Madalena R de Almeida, Patrícia L Abreu, Ana M Ferreira, Paulo Caldas, Marco M Domingues, Nuno C Santos, Claus M Azzalin, Ana Rita Grosso, Sérgio Fernandes de Almeida. Epigenetic reprogramming by TET enzymes impacts co-transcriptional R-loops. eLife 2022; 11:e69476 DOI:10.7554/eLife.69476