Laboratório Translacional Cancro da Mama Avançado

Pretendemos reduzir a incidência e a mortalidade do Cancro da Mama Metastático (CMM), com o objetivo principal de aumentar o diagnóstico precoce (estadio I) de 30% para 70% nos próximos 10 anos.

Em 2020, em Portugal, quase 7000 mulheres foram diagnosticadas e 1800 morreram de cancro da mama (CM). Os subtipos de CM diferem nas principais alterações genéticas, nas estratégias terapêuticas e no prognóstico clínico, que são em grande parte condicionados pelo comportamento metastático do cancro. Na ausência de fatores de risco identificados, uma mulher de 50 anos é rastreada por mamografia de dois em dois anos (até aos 70 anos) através do Sistema Nacional de Saúde. Este programa de rastreio permite que apenas cerca de 30% das mulheres diagnosticadas sejam identificadas no estadio I. Quase 40% das mulheres são diagnosticadas no estadio II, e 20% e 7% são diagnosticadas no estadio III e IV metastático, respetivamente. A deteção de cancros em estadios mais avançados tem um impacto significativo na eficácia dos tratamentos do cancro e afeta a sobrevivência livre de progressão (e a evolução para o estadio metastático) e/ou a sobrevivência global. O primeiro objetivo desta missão é melhorar a deteção do cancro da mama em fase inicial para atingir 70% das mulheres diagnosticadas nos próximos 10 anos. Ao mesmo tempo, o tratamento do cancro da mama, em especial da doença metastática, coloca muitos desafios, devido à resistência às terapêuticas disponíveis. Assim, um segundo objetivo é desenvolver e implementar testes personalizados que permitam a identificação de biomarcadores e características fenotípicas que predisponham ao comportamento metastático e à resistência à terapia. Esta missão está em total consonância com o Plano Europeu de Luta contra o Cancro (1), que recomenda o alargamento do rastreio do cancro da mama às mulheres com idades compreendidas entre os 50 e os 69 anos (2).

Para responder aos dois desafios da Missão 2, propomos conceber, desenvolver e implementar a caraterização genómica exaustiva do cancro da mama a partir de amostras de sangue e de fezes como um novo teste complementar altamente sensível e preciso para a deteção precoce do cancro da mama, para a previsão da resposta terapêutica na fase de diagnóstico e para a monitorização da resposta terapêutica ao longo do tratamento. Para ultrapassar as limitações da caraterização profunda do ADN tumoral circulante, devido à dificuldade de deteção nas fases iniciais do cancro, propomos tirar partido das relações emergentes entre os cancros humanos e o microbioma intestinal. De facto, há cada vez mais provas de que o ADN microbiano circulante (cmDNA) pode ter valor preditivo para discriminar entre indivíduos saudáveis e doentes com subtipos de CM. Ao combinar a identificação detalhada do número de cópias e mutações dos genes que determinam o CM com a deteção de ADN microbiano específico, a nossa abordagem original terá uma maior especificidade, carácter inovador e relevância clínica.

Em colaboração com hospitais públicos/privados da área de Lisboa, será estabelecida uma recolha longitudinal prospetiva de amostras de tumor (no diagnóstico e pós-tratamento), tecido normal adjacente, sangue e fezes, com história clínica detalhada da paciente. Iremos determinar o panorama de mutações do tumor e a resposta imunitária local, bem como os microbiomas tumoral e fecal. Descobriremos novas associações entre mutações tumorais selectivas, espécies bacterianas específicas e respostas imunitárias/estromais no microambiente tumoral (TME), utilizando redução de dimensões combinada com métodos de aprendizagem automática. Esta informação será cruzada com a distribuição espacial das células tumorais, o fenótipo dos constituintes do TME in situ e os dados clínicos do paciente. Isto facilitará a revelação de biomarcadores que prevejam a resposta ao tratamento. A relevância terapêutica destes biomarcadores será demonstrada pela deteção do ADN tumoral circulante e do ADNm circulante e intestinal, com o objetivo de criar testes de perfil genómico exaustivo do cancro da mama, fáceis de utilizar, no sangue e nas fezes. Os biomarcadores mais robustos serão interrogados quanto ao seu papel potencial no(s) mecanismo(s) de resistência/sensibilidade à terapêutica e de progressão/metástase do cancro, permitindo a identificação de novas opções de tratamento que previnam o aparecimento ou a progressão de MBCs avançados.

(1) A cancer plan for Europe

(2) Questions and answers: A new EU approach to cancer screening

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