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Simas, Pedro
Lab

Patogénese do Vírus da Herpes

O nosso laboratório tem por objectivo a compreensão dos mecanismos moleculares usados por vírus herpes envolvidos na modulação do funcionamento celular. Os vírus herpes são uma das principais causas de doença a nível mundial e estão entre os agentes patogénicos humanos com maior taxa de sucesso de infecção, sendo que alguns tipos de vírus infectam mais de 90% da população mundial. A característica biológica principal dos vírus herpes é a sua capacidade de permanência no hospedeiro numa forma latente com episódios de reactivação esporádicos. A reactivação está associada a patologias como o cancro.

O controlo das infecções por vírus herpes representa assim um objectivo clínico prioritário. Para que este objectivo seja concretizado é essencial compreender os mecanismos básicos da patogénese viral. O nosso modelo laboratorial de infecção consiste na infecção com vírus herpes (MHV-68) que provoca infecção latente nos linfócitos B. A capacidade de manipulação genética, tanto do vírus como do hospedeiro, permite dissecar os mecanismos moleculares envolvidos na relação hospedeiro/vírus.

Com este modelo identificámos proteínas virais essenciais para o estabelecimento eficaz da infecção latente. Uma destas, designada M2, interage com um conjunto de proteínas celulares essenciais à activação e diferenciação de linfócitos B, determinante para o estabelecimento de infecção latente. 

  • Áreas de Investigação

    • Patogénese viral
  • Equipa de Investigação

    • Projectos de Investigação em Curso

      • 2016/2019  Chimera virus model to investigate the pathogenesis of Kaposi´s sarcoma associated herpesvirus in laboratory mice PTDC/IMI-MIC/0980/2014

      • 2015 -Breakthrough Idea Grant, IMM Director´s Fund​

      • 2011/2014 Pathogenesis of Kaposi's sarcoma herpesvirus LANA (HMSP-ICT/0021/2010)

    • Prémios

    • Publicações Seleccionadas

      • Fontinha D, Lopes FB, Marques S, Simas JP. Murid Gammaherpesvirus Latency-Associated Protein M2 Promotes the Formation of Conjugates between Transformed B Lymphoma Cells and T Helper Cells. PLoS ONE. 2015 Nov 6; 10(11): e0142540. doi:10.1371/journal.pone.0142540
      • Ponnusamy R, Petoukhov MV, Correia B, Custodio TF, Juillard F, Tan M, Pires de Miranda M, Carrondo MA, Simas JP, Kaye KM, Svergun DI, McVey CE. KSHV but not MHV-68 LANA induces a strong bend upon binding to terminal repeat viral DNA. Nucleic Acids Res. 2015 Sep 30. pii: gkv987. [Epub ahead of print].
      • Li S, Tan M, Juillard F, Ponnusamy R, Correia B, Simas JP, Carrondo MA, McVey CE, Kaye KM. The Kaposi's sarcoma herpesvirus latency-associated nuclear antigen DNA binding domain dorsal positive electrostatic patch facilitates DNA replication and episome persistence. J Biol Chem. 2015 Sep 29. pii: jbc.M115.674622. [Epub ahead of print]
      • Orge L, Machado CG, Ramalho L, Carvalho R, Silva J, Almeida P, Tavares P, Ochoa C, Lima C, Pinto MJ, Simas JP. Identification of H-type BSE in Portugal. Prion. 2015;9(1):22-8.
      • Decalf J, Godinho-Silva C, Fontinha D, Marques S, Simas JP. Establishment of murine gammaherpesvirus latency in B cells is not a stochastic event. PLoS Pathog. 2014 Jul 31;10(7):e1004269.
      • Godinho-Silva C, Marques S, Fontinha D, Veiga-Fernandes H, Stevenson PG, Simas JP.Defining immune engagement thresholds for in vivo control of virus-driven lymphoproliferation. PLoS Pathog. 2014 Jun 26;10(6):e1004220.
      • van de Pavert SA, Ferreira M, Domingues RG, Ribeiro H, Molenaar R, Moreira-Santos L, Almeida FF, Ibiza S, Barbosa I, Goverse G, Labão-Almeida C, Godinho-Silva C, Konijn T, Schooneman D, O'Toole T, Mizee MR, Habani Y, Haak E, Santori FR, Littman DR, Schulte-Merker S, Dzierzak E, Simas JP, Mebius RE, Veiga-Fernandes H. Maternal retinoids control type 3 innate lymphoid cells and set the offspring immunity. Nature. 2014 Apr 3;508(7494):123-7
      • Figueiredo N, Chora A, Raquel H, Pejanovic N, Pereira P, Hartleben B, Neves-Costa A, Moita C, Pedroso D, Pinto A, Marques S, Faridi H, Costa P, Gozzelino R, Zhao JL, Soares MP, Gama-Carvalho M, Martinez J, Zhang Q, Döring G, Grompe M, Simas JP, Huber TB, Baltimore D, Gupta V, Green DR, Ferreira JA, Moita LF. Anthracyclines induce DNA damage response-mediated protection against severe sepsis. Immunity. 2013 Nov 14;39(5):874-84.​​
      • Correia B, Cerqueira SA, Beauchemin C, Pires de Miranda M, Li S, Ponnusamy R, Rodrigues L, Schneider TR, Carrondo MA, Kaye KM, Simas JP, McVey CE. Crystal structure of the gamma-2 herpesvirus LANA DNA binding domain identifies charged surface residues which impact viral latency. PLoS Pathog. 2013;9(10):e1003673. Epub 2013 Oct 17.
      • Rodrigues L, Popov N, Kaye KM, Simas JP. Stabilization of Myc through heterotypic poly-ubiquitination by mLANA is critical for gamma-herpesvirus lymphoproliferation. PLoS Pathog. 2013;9(8):e1003554. Epub 2013 Aug 8.
      • Pires de Miranda M, Lopes FB, McVey CE, Bustelo XR, Simas JP. Role of Src homology domain binding in signaling complexes assembled by the murid gamma-herpesvirus M2 protein. J Biol Chem. 2013;288(6):3858-70. Epub 2012 Dec 20.
      • Habison AC, Beauchemin C, Simas JP, Usherwood EJ, Kaye KM. Murine gammaherpesvirus 68 LANA acts on terminal repeat DNA to mediate episome persistence. J Virol. 2012;86(21):11863-76. Epub 2012 Aug 22.
      • Sehrawat S, Kirak O, Koenig PA, Isaacson MK, Marques S, Bozkurt G, Simas JP, Jaenisch R, Ploegh HL. CD8(+) T cells from mice transnuclear for a TCR that recognizes a single H-2K(b)-restricted MHV68 epitope derived from gB-ORF8 help control infection. Cell Rep. 2012;1(5):461-71. Epub 2012 Apr 26.
      • Stevenson PG, Simas JP, Efstathiou S. Immune control of mammalian gamma-herpesviruses: lessons from murid herpesvirus-4. J Gen Virol. 2009 Oct;90(Pt 10):2317-30. Epub 2009 Jul 15. Review.
      • Rodrigues L, Filipe J, Seldon MP, Fonseca L, Anrather J, Soares MP, Simas JP. Termination of NF-kappaB activity through a gammaherpesvirus protein that assembles an EC5S ubiquitin-ligase. EMBO J. 2009 May 6;28(9):1283-95. Epub 2009 Mar 26.
      • Milho R, Smith CM, Marques S, Alenquer M, May JS, Gillet L, Gaspar M, Efstathiou S, Simas JP, Stevenson PG. In vivo imaging of murid herpesvirus-4 infection. J Gen Virol. 2009 Jan;90(Pt 1):21-32.
      • Marques S, Alenquer M, Stevenson PG, Simas JP. A single CD8+ T cell epitope sets the long-term latent load of a murid herpesvirus. PLoS Pathog. 2008 Oct;4(10):e1000177. Epub 2008 Oct 10.
      • Pires de Miranda M, Alenquer M, Marques S, Rodrigues L, Lopes F, Bustelo XR, Simas JP. The Gammaherpesvirus m2 protein manipulates the Fyn/Vav pathway through a multidocking mechanism of assembly. PLoS One. 2008 Feb 27;3(2):e1654.
      • Rodrigues L, Pires de Miranda M, Caloca MJ, Bustelo XR, Simas JP. Activation of Vav by the gammaherpesvirus M2 protein contributes to the establishment of viral latency in B lymphocytes. J Virol. 2006 Jun;80(12):6123-35.
      • Simas JP, Marques S, Bridgeman A, Efstathiou S, Adler H. The M2 gene product of murine gammaherpesvirus 68 is required for efficient colonization of splenic follicles but is not necessary for expansion of latently infected germinal centre B cells. J Gen Virol. 2004 Oct;85(Pt 10):2789-97.
      • Marques S, Efstathiou S, Smith KG, Haury M, Simas JP. Selective gene expression of latent murine gammaherpesvirus 68 in B lymphocytes. J Virol. 2003 Jul;77(13):7308-18.

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