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Silva-Santos, Bruno
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Diferenciação de Linfócitos T e Oncoimunologia

Os linfócitos T desempenham um papel crucial na imunidade celular contra patogénios e tumores. No entanto, também podem ser uma das principais causas de auto-imunidade e alergia. Este papel (pato)fisiológico dos linfócitos T, depende das suas actividades celulares e moleculares, nomeadamente da produção de moléculas citotóxicas e das citocinas pró- versus anti-inflamatórias. No nosso laboratório, usamos modelos in vitro e in vivo para estudar a diferenciação, activação e expansão (em resposta a infecções ou tumores) dos linfócitos T de murino e de humano.

Anteriormente, demonstrámos que o desenvolvimento de importantes subpopulações de linfócitos T, em particular as células T gama-delta (γδ) e as células T reguladoras, é orquestrado por eventos moleculares que ocorrem no timo e são fortemente dependentes das interações entre o receptor CD27 e o seu ligando CD70. A via de sinalização de CD27/CD70 também é crítica na expansão de células T γδ na periferia, e pode ser explorada no desenvolvimento de futuros protocolos de imunoterapia contra o cancro. Também identificámos novos determinantes moleculares de reconhecimento de células tumorais pelas células T γδ humanas, que, inesperadamente, são receptores "natural killer" (NK), como o NKG2D ou o NKp30. No futuro, pretendemos dissecar mais as vias moleculares que controlam a ativação das células T γδ e o seu reconhecimento de células tumorais. Mais importante ainda, o nosso objectivo é aplicar o nosso conhecimento das células T γδ na aplicação pré-clínica e clínica no tratamento de leucemias agudas e crónicas. Tendo em conta que o maior obstáculo terapêutico após a quimioterapia convencional consiste na recidiva, iremos explorar a possibilidade de fazer uma intervenção imune (com células T γδ) direccionada para as variantes tumorais resistentes ao tratamento e, assim, evitar a reincidência do cancro.

  • Áreas de Investigação

    Diferenciação e activação de células T

    • Papel dos receptores coestimulatórios e citocinas 
    • Regulação epigenética e transcricional
    • Regulação mediada por MicroRNA

    Imunologia tumoral

    • Dinâmica e evolução clonal da célula tumoral: impacto na evasão imune
    • Reconhecimento de células tumorais através dos receptores NK
    • Subpopulações leucocitárias que promovem o desenvolvimento tumoral
  • Equipa de Investigação

    • Projectos de Investigação em Curso

      • 2010-2015 European Research Council, Starting Grant, Project 260352: Differentiation of pro-inflammatory T cell subsets in vivo
      • 2014-2015 Fundação para a Ciência e Tecnologia, EXPL/IMI-IMU/0170/2013: Characterization of the molecular mechanisms of human γδ T cell lymphocyte differentiation
      • 2014-2015 Fundação para a Ciência e Tecnologia, EXPL/BIM-ONC/1656/2013: Quantitative analysis of clonal evolution and characterization of the escape variants on Acute Myeloid Leukemia relapse
      • 2013-2014 Fundação para a Ciência e Tecnologia, EXPL/BIM-ONC/0490/2012: Development of a novel adoptive cell therapy for leukemia
    • Prémios

      • Prémio Pfizer / Sociedade de Ciências Biomédicas de Investigação Clínica (2009) a B.Silva-Santos
      • "Best Paper Award" da Sociedade Portuguesa de Imunologia (2009) a J. Ribot, A. deBarros, B. Silva-Santos et al.;
      • 1 º lugar "Post-Doctoral Award" da International Cytokine Society (2009) a J. Ribot
      • 2 º lugar "Young Investigator Award" International Cytokine Society (2009) a B. Silva-Santos
      • 2º lugar CESPU International Award (2010) a J. Ribot, A. deBarros, B. Silva-Santos
      • B. Silva-Santos foi seleccionado para o programa Young Investigator da European Molecular Biology Organization (2010); e nomeado para os Quadros Editoriais das revistas OncoImmunology (2011), European Journal of Immunology (2012) e Immunity, Infection and Disease (2013).
    • Publicações Seleccionadas

      • Papotto PH*, Ribot JC* and Silva-Santos B (2017). IL-17+ γδ T cells as kick-starters of inflammation. Nature Immunol: 18(6):604-611. Review.

      • Muñoz-Ruiz M, Sumaria N, Pennington DJ and Silva-Santos B (2017). Thymic determinants of γδ T cell differentiation. Trends Immunol 38(5):336-244. Review

      • Ribeiro ST, Tesio M, Ribot JC, MacIntyre E, Barata JT and Silva-Santos B (2016). Casein kinase 2 controls the survival of normal thymic and leukemic γδ T cells via promotion of AKT signaling. Leukemia Dec 16, doi: 10.1038/leu.2016.363.

      • Muñoz-Ruiz M, Ribot JC, Grosso AR, Gonçalves-Sousa N, Pamplona A, Pennington DJ, Regueiro JR, Fernandez-Malavé E and Silva-Santos B (2016). TCR signal strength controls thymic differentiation of discrete proinflammatory γδ T cell subsets. Nature Immunol 17(6):721-7.

      • Almeida AA, Correia DV, da Silva CL, da Silva MG, Anjos DR and Silva-Santos B (2016). Delta One T cells for immunotherapy of chronic lymphocytic leukemia: clinical-grade expansion/ differentiation and preclinical proof-of-concept. Clin Cancer Res 22(23):5795-5804.

      • Barros-Martins J, Schmolka N, Fontinha D, Simas JP, Brok I, Ferreira C, Veldhoen M, Silva-Santos B and Serre K (2016). Effector γδ T cell differentiation relies on master but not auxiliary Th cell transcription factors. J Immunol 196(9):3642-52. 

      • Silva-Santos B, Serre K and Norell H (2015). γδ T cells in cancer. Nature Rev Immunol 15(11):683-91. Review.

      • Schmolka S, Wencker M, Hayday AC and Silva-Santos B (2015). Epigenetic and transcriptional regulation of γδ T cell differentiation: programming cells for responses in time and space. Seminars Immunol pii: S1044-5323(15)00003-2. Review.

      • Rei M, Gonçalves-Sousa N, Lança T, Thompson RG, Mensurado S, Balkwill FR, Kulbe H, Pennington DJ and Silva-Santos B (2014). Murine CD27(-) Vγ6(+) γδ T cells producing IL-17A promote ovarian cancer growth via mobilization of protumor small peritoneal macrophages. Proc Natl Acad Sci U S A 111(34):E3562-70

      • Schmolka N*, Serre K*, Grosso AR, Rei M, Pennington DJ, Gomes AQ and Silva-Santos B (2013). Epigenetic and transcriptional signatures of stable versus plastic differentiation of pro-inflammatory γδ T cell subsets. Nature Immunol 14(10): 1093-100. (*Equal contributions)
      • Coquet J*, Ribot JC*, Babala N, Middendorp S, Xiao Y, Neves JF, Fonseca-Pereira D, Jacobs H, Pennington DJ, Silva-Santos B** and Borst J** (2013). Epithelial and dendritic cells in the thymic medulla promote CD4+ Foxp3+ regulatory T cell development via the CD27-CD70 pathway. Journal of Experimental Medicine 210(4):715-28 (*,**Equal contributions)
      • Lança T, Souza MF, Gonçalves-Sousa N, Rei M, Grosso AR, Penido C and Silva-Santos B (2013). Protective role of the inflammatory CCR2/ CCL2 chemokine pathway through recruitment of type 1 cytotoxic γδ T lymphocytes to tumor beds. J Immunol 190(12): 6673-80.
      • Hudspeth K, Fogli M, Correia D, Mikulak J, Roberto A, Della Bella S, Silva-Santos B* and Mavilio D* (2012). Engagement of NKp30 on Vδ1+ T-cells induces the production of CCL3, CCL4 and CCL5 and suppresses HIV-1 replication. Blood 119(17): 4013-6. (*Equal contributions)
      • Ribot JC, deBarros A, Mâncio-Silva L, Pamplona A and Silva-Santos B (2012). B7-CD28 costimulatory signals control the survival and proliferation of murine and human γδ T cells via interleukin-2 production. J Immunol 189(3): 1202-8.
      • Correia DV, Fogli M, Hudspeth K, da Silva MG, Mavilio D* and Silva-Santos B* (2011). Differentiation of human peripheral blood Vδ1+ T cells expressing the natural cytotoxicity receptor NKp30 for recognition of lymphoid leukemia cells. Blood 118: 992-1001
      • Mahtani-Patching J, Neves JF, Pang DJ, Stoenchev KV, Aguirre-Blanco AM, Silva-Santos B and Pennington DJ (2011). PreTCR and TCRγδ signal initiation in thymocyte progenitors does not require domains implicated in receptor oligomerization. Science Signal 4: ra47.
      • Lança T., Correia D. V., Moita C. F., Raquel H., Ferreira C., Ramalho J. S., Barata J. T., Moita L. F., Gomes A. Q. and Silva-Santos B. (2010). The MHC class Ib protein ULBP1 is a non-redundant determinant of leukemia/ lymphoma susceptibility to γδ T-cell cytotoxicity. Blood: 115(12): 2407-11.
      • Ribot J. C., Chaves-Ferreira M., d'Orey F., Wencker M., Gonçalves-Sousa N., Decalf J., Simas J. P., Hayday A. C. and Silva-Santos B. (2010). Cutting Edge: Adaptive versus innate signals selectively control the pool sizes of IFN-γ- or IL-17-producing γδ T cells upon infection. J Immunol: 185(11):6421-5.
      • Gomes A. Q.*, Correia D. V.*, Grosso A. R., Lança T., Ferreira C., Lacerda J. F., Barata J. T., Gomes da Silva M. and Silva-Santos B. (2010). Identification of a panel of ten cell surface protein antigens associated with immunotargeting of leukemias and lymphomas by peripheral blood γδ T cells. Haematologica: 95(8):1397-404. (*Equal contributions)
      • Gonçalves-Sousa N, Ribot JC, deBarros A, Correia DV, Caramalho I and Silva-Santos B (2010). Inhibition of murine γδ lymphocyte expansion and effector function by regulatory αβ T-cells is cell-contact dependent and sensitive to GITR modulation. Eur J Immunol 40(1): 61-70.
      • Ribot J. C., deBarros A., Pang D. J., Neves J. F., Peperzak V., Girardi M., Borst J., Hayday A. C., Pennington D. J. and Silva-Santos B. (2009) CD27 is a thymic determinant of the balance between IFN-γ- and IL-17-producing γδ T cell subsets. Nature Immunol 10: 427-436.

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