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Sebastião, Ana
Lab

Comunicação Neuronal & Sinaptopatias

As doenças neurológicas e psiquiátricas constituem uma carga social e económica de que se prevê um aumento exponencial no futuro próximo devido a factores demográficos e sociais como o envelhecimento, abuso de drogas e estilos de vida traumáticos. De acordo com a evidência científica actual, a maioria destas doenças tem em comum uma disfunção neuronal de comunicação, isto é, uma disfunção sináptica. A Unidade tem como principal objectivo genérico o estudo do controlo da actividade sináptica em situação normal e patológica. Usando modelos experimentais definidos, avaliamos se o controlo da actividade sináptica está alterado e se essas alterações podem ser revertidas por agentes com potencial terapêutico.

Estão actualmente a ser avaliadas no Laboratório alterações do controlo da actividade sináptica em patologias como o Síndrome de Rett, a remodelação de circuitos sinápticos em modelos de acidente vascular cerebral e de epilepsia, a reorganização sináptica após o abuso de canabinoides, alterações funcionais de função sináptica em modelos de doenças neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica e Doença de Alzheimer.

  • Áreas de Investigação

    O Laboratório é constituída por uma equipa multidisciplinar organizada em cinco grupos de acordo com temas de investigação específicos, nomeadamente:

    • Modulação da actividade sináptica. Este grupo tem como objectivo elucidar os mecanismos pré- e pós-sináticos, bem como gliais, envolvidos no controlo fino do equilíbrio entre a inibição e a excitação neuronal e suas implicações na plasticidade sináptica. Dentro desta linha, avaliam-se as consequências a nível sináptico e comportamental (aprendizagem, memória, ansiedade e depressão) da manipulação aguda e prolongada de receptores de neuromoduladores endógenos (adenosina e canabinóides).
    • Neurónios motores. Este grupo tem como objectivo elucidar os processos envolvidos no controlo fino da actividade dos neurónios motores em condições normais e patológicas como esclerose lateral amiotrófica (ELA).
    • Factores neurotróficos. Este grupo visa compreender as causas e mecanismos de disfunção neuronal causada pela falta de suporte trófico para a formação de sinapses / maturação / proteção. Concentra-se nas epilepsias de desenvolvimento, envelhecimento e Doença de Alzheimer.
    • Neurobiologia da inflamação - relação com epilepsia. Este grupo visa compreender a relação entre a inflamação e epilepsia com o objetivo de identificar os pontos-chave na cascata inflamatória que se podem constituir como alvos terapêuticos para prevenir a epileptogénese.
    • Controlo da neurogénese e oligodendrogénese pós-natal. Este grupo tem como objectivo compreender como se regula a formação de novos neurónios e oligodendrócitos no adulto e suas implicações para o controlo de doenças neuronais como a esclerose múltipla.
  • Equipa de Investigação

    • Projectos de Investigação em Curso

      2016/2018 (accepted for funding in 2015) Twinning action (iMM, University of Lancaster, University of Rome, University of Eastern Finland) – “Neurologic and Psychiatric Disorders: from synapses to networks” (SynaNet). H2020. Amount: 525,438€

      2016/2018 (accepted for funding in 2015) “Synaptic, mechanisms involved in the brain cannabinoid actions and their modulation by adenosine receptors: implications for memory and mood control” PTDC/DTP-FTO/3346/2014. PI: Ana M Sebastião. Collaboration with Atilla Kofalvi, University of Coimbra. Amount: Total – 199,800€; iMM – 188,800€

      2016/2018 (accepted for funding in 2015) “Optogenetic dissection of neural circuits controlling adiposity” PTDC/BIM-MET/3750/2014, Project PI: Ana Domingos, Instituto Gulbenkian de Ciência.  PI at iMM: Ana M Sebastião. Amount iMM: 19,800€

      2016/2018 (accepted for funding in 2015) “Relationship between adenosine and chromosomal instability: a new perspective to understand the oncogenic mechanism in glioblastoma”, Project PI: António Francisco Cascalheira, Universidade da Beira Interior. PI at iMM: Ana M Sebastião. Amount iMM: 25,000€

      2013/2016 “Cannabinoid/adenosine cross talk to modulate synaptic plasticity”, PI: Ana M Sebastião. Agency: Cardlane Ltd.. Reference: PhD project Armando Cruz. Amount: 80.984,00 €.

      2013/2015 “Neurophysiological mechanisms of aging: novel view of old concepts”, PI: Maria José Diógenes. Agency: Fundação Bial. Reference: Bial fellowship programme 57/12. Amount: 49,000€.

      2014/2015 “Rett Syndrome”, PI: Maria José Diógenes. Agency: Fundació Privada Per La Receca Il a Doència. Reference: Rett Syndrome. Amount: 6000.00€.

      2014/2015 “Adenosine receptors: new pharmacological targets for Rett syndrome treatment”, PI: Maria José Diógenes. Agency: Fundação para a Ciência e a Tecnologia, IP. Reference: EXPL/BIM-MEC/0009/2013. Amount: 50,000€.

      2015/2016 Bridge Grant 2015, PI: Ana M Sebastião. Agency: Fundação para a Ciência e a Tecnologia, IP. Reference: BridgeGrant2015 ASebastiao. Amount: 15,000€.

      2014/2016 “Targeting selected synapses to develop new antiepileptic drugs with minimal side effects”. In collaboration with Ken Jackobson, NIH (Bethesda, USA).  PI: Ana M Sebastião.

      2014/2016 “Adenosine kinase deficiency and epilepsy: synaptic characterization of adenosine signaling”. In collaboration with Detlev Boison (Portland, USA).

      2010/2016 “Amyloid beta peptide-induced toxicity: impact on hippocampal function”, PI: Maria José Diógenes.

      2014/2016 “Glycine function in astrocyte calcium signaling”, PI: Cláudia Valente.

      2013/2016 “Neurobiology of inflammation – interplay with epilepsy”, PI: Cláudia Valente.

      2014/2015 “Microglial expression of SIRT2: consequences for LTP”. Funded by GAPIC/FMUL. PI: Maria José Diógenes, in collaboration with Teresa Pais, CEDOC. Amount: 650,00€

      2013/2016 “Synaptic activity modulation by Erythropoietin”, PI: Raquel Dias.

      2013/2017 “Astrocytic influence of BDNF actions at the hippocampus”, PI: Sandra Vaz.

      2015/2016 “Hebbian Plasticity-driven changes of synaptic homeostasis in Alzheimer’s Disease”, Financed by Bolsas Gulbenkian/FMUL, PI: Maria José Diógenes. Amount: 2.500€.

      2012/2015 “Astrocytic calcium signalling modulation by purines”, PI: Sandra Vaz.

      2013/2016 “Modulatory role of adenosine and canabinoids in oligodendrogenesis and neurogenesis derived from neural stem/progenitor cells of the subventricular zone", PI: Sara Xapelli.

      2015/2018 “Adenosine and VEGF modulatory role in amyotrophic lateral sclerosis (ALS)”, PI: Ana Sebastião and JA Ribeiro.

    • Prémios

    • Publicações Seleccionadas

      30 publicações com arbitragem (em cerca de 90) de membros do Laboratório desde 2004:

      1. Ribeiro FF, RNeves-Tomé R, Assaife-Lopes N, Santos TE, Silva RFM, Brites D, Ribeiro JA, Sousa MM, Sebastião AM (2015) Axonal elongation and dendritic branching is enhanced by adenosine A2A receptors activation in cerebral cortical neurons. Brain Struct & Func (in the press).
      2. Nascimento F, Sebastião AM, Ribeiro JA. (2015) Presymptomatic and symptomatic ALS SOD1(G93A) mice differ in adenosine A1 and A 2A receptor-mediated tonic modulation of neuromuscular transmission. Purinergic Signal. (in the press)
      3. Jerónimo-Santos A, Fonseca-Gomes J, Guimarães DA, Tanqueiro SR, Ramalho RM, Ribeiro JA, Sebastião AM, Diógenes MJ (2015) Brain-derived neurotrophic factor mediates neuroprotection against Aβ-induced toxicity through a mechanism independent on adenosine 2A receptor activation. Growth Factors 12:1-11.
      4. Aroeira RI, Sebastião AM and Valente CA (2015). BDNF, via truncated TrkB receptor, modulates GlyT1 and GlyT2 in astrocytes. Glia. 63(12):2181-97.
      5. Rombo DM, Dias RB, Duarte ST, Ribeiro JA, Lamsa KP, Sebastião AM (2015). Adenosine A1 receptor suppresses Tonic GABAA receptor currents in hippocampal pyramidal cells and in a defined subpopulation of interneurons. Cereb Cortex. 25(9):3107-21.
      6. Pousinha PA, Correia AM, Sebastião AM, Ribeiro JA (2015) The giant miniature endplate potentials frequency is increased in aged rats. Neurosci Lett. 584C:224-229 (ePub October 2014).
      7. Félix-Oliveira A, Dias RB, Colino-Oliveira M, Rombo DM, Sebastião AM (2014) Homeostatic Plasticity induced by Brief Activity Deprivation Enhances Long-Term Potentiation in the Mature Rat Hippocampus. J Neurophysiol 112:3012-1022.
      8. Jacob JP, Vaz SH, Ribeiro JA, Sebastião AM (2014) P2Y1 receptor inhibits GABA transport through a calcium signalling-dependent mechanism in rat cortical astrocytes. Glia 62:1211-1226.
      9. Diógenes MJ, Neves-Tomé R, Fucile S, Martinello K, Scianni M, Theofilas P, Lopatár J, Ribeiro JA, Maggi L, Frenguelli BG, Limatola C, Boison D, Sebastião AM (2014). Homeostatic Control of Synaptic Activity by Endogenous Adenosine is Mediated by Adenosine Kinase. Cereb Cortex.24:67-80.
      10. Jerónimo-Santos A, Vaz SH, Parreira S, Rapaz-Lérias S, Caetano AP, Buée-Scherrer V, Castrén E, Valente CA, Blum D, Sebastião AM, Diógenes MJ (2014) Dysregulation of TrkB Receptors and BDNF Function by Amyloid-β Peptide is Mediated by Calpain. Cereb Cortex 25(9):3107-21.
      11. Rodrigues TM, Jerónimo-Santos A, Sebastião AM, Diógenes MJ (2014) Adenosine A2A Receptors as novel upstream regulators of BDNF-mediated attenuation of hippocampal Long-Term Depression (LTD). Neuropharmacology 79:389-398.
      12. Assaife-LopesN, Sousa VC, Pereira DB, RibeiroJA, Sebastião AM (2014) Regulation of TrkB receptor translocation to lipid rafts by adenosine A2A receptors and its functional implications for BDNF-induced regulation of synaptic plasticity. Purinergic Signalling 10:251-267
      13. Jerónimo-Santos A, Batalha VL, Müller CE, Baqi Y, Sebastião AM, Lopes LV, Diógenes MJ. (2014) Impact of in vivo chronic blockade of adenosine A2A receptors on the BDNF-mediated facilitation of LTP. Neuropharmacology 83:99-106.
      14. Pires M, Raischel F, Vaz SH, Cruz-Silva A, Sebastião AM, Lind PG (2014) Modeling the functional network of primary intercellular Ca2+ wave propagation in astrocytes and its application to study drug effects, Journal of Theoretical Biology 356C:201-212.
      15. Nascimento, F, Pousinha PA, Marçal-Correia A; Gomes R, Sebastião AM, Ribeiro JA (2014) "Adenosine A2A receptors activation facilitates neuromuscular transmission in the pre-symptomatic phase of the SOD1(G93A) ALS mice, but not in the symptomatic phase". PLoS ONE 9(8):e104081
      16. Rocha, MC, Pousinha PA, Correia AM, Sebastião AM, Ribeiro JA (2013) Early changes of neuromuscular transmission in the SOD1(G93A) mice model of ALS start long before motor symptoms onset. PLOS ONE, Sep 5;8(9):e73846. doi: 10.1371/journal.pone.0073846. eCollection
      17. Aroeira RI, Sebastião AM, Valente CA (2014) GlyT1 and GlyT2 in brain astrocytes: expression, distribution and function. Brain Struct Funct 219:817-30.  
      18. Dias RB, Rombo DM, Ribeiro JA, Henley JM, Sebastião AM (2013) Adenosine: setting the stage for plasticity. Trends in Neuroscience 36:248-257.
      19. Cristóvão-Ferreira S, Navarro G, Brugarolas M, Pérez-Capote K, Vaz SH, Fattorini G, Conti F, Lluis C, Ribeiro JA, Mccormick PJ, Casadó V, Franco R, Sebastião AM (2013) A1R-A2AR heteromers coupled to Gs and Gi/0 proteins modulate GABA transport into astrocytes. Purinergic Signalling 9:433-449
      20. Dias RB, Rombo DM, Ribeiro JA, Sebastião AM (2013) Ischemia-induced synaptic plasticity drives sustained expression of calcium-permeable AMPA receptors in the hippocampus. Neuropharmacology  65:114-122.
      21. Pousinha PA, Correia AM, Sebastião AM and Ribeiro JA. (2012). Neuromuscular transmission modulation by adenosine upon aging. Neurobiol Aging33: 2869-2880.
      22. Dias RB, Ribeiro JA, Sebastião AM (2012). Enhancement of AMPA currents and GluR1 membrane expression through PKA- coupled adenosine A2A receptors. Hippocampus 22: 276-291.
      23. Vaz SH, Jorgensen TN, Cristovão-Ferreira S, Duflot S, Ribeiro JA, Gether U, Sebastião AM (2011) Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) enhances GABA transport by modulating the trafficking of GABA transporter-1 (GAT-1) from the plasma membrane of rat cortical astrocytes. J Biol Chem 286:40464-4076.
      24. Sousa VC, Assaife-Lopes N, Ribeiro JA, Pratt JA, Brett RR, Sebastião AM (2011) Regulation of hippocampal cannabinoid CB1 receptor actions by adenosine A1 receptors and chronic caffeine administration: implications for the effects of ∆9-tetrahydrocannabinol on spatial memory. Neuropsychopharmacology 36, 472-487.
      25. Moreno* E, Vaz* SH, Cai NS, Ferrada C, Quiroz C, Barodia SK, Kabbani N, Canela EI, McCormick PJ, Luis C, Franco R, Ribeiro JA, Sebastião AM*, Ferré S* (2011) Dopamine-Galanin Receptor Heteromers Modulate Cholinergic Neurotransmission in the Rat Ventral Hippocampus. J Neurosci. 31:7412-7423. *Co-first authors and co-senior authors
      26. Diógenes MJ, Costenla AR, Lopes LV, Jerónimo-Santos A, Sousa VC, Fontinha BM, Ribeiro JA, Sebastião AM (2011) Enhancement of LTP in aged rats is dependent on endogenous BDNF. Neuropsychopharmacology 36:1823-1836.
      27. Kemppainen S, Rantamäki T, Jerónimo-Santos A, Lavasseurd G, Autio H, Karpova N, Kärkkäinena E, Stavéna S, Miranda HV, Outeiro TF, Diógenes MJ, Laroched S, Davis S, Sebastião AM, Castrén E, Tanila H (2011) Impaired TrkB receptor signaling contributes to memory impairment in APP/PS1 mice. Neurobiol Aging. 33(6):1122.e23-39.
      28. Aroeira RI, Ribeiro JA, Sebastião AM, Valente CA. (2011) Age-related changes of glycine receptor at the rat hippocampus: from the embryo to the adult. J Neurochem. 118:339-53
      29. Fernandes CC, Pinto-Duarte A, Ribeiro JA, Sebastião AM (2008) Postsynaptic action of brain-derived neurotrophic factor attenuates alpha7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated  responses in  hippocampal interneurons. J Neurosci. 28:5611-5618
      30. Diógenes MJ, Fernandes CC, Sebastião AM, Ribeiro JÁ (2004) Activation of adenosine A2A receptor facilitates BDNF modulation of synaptic transmission in hippocampal slices. J. Neurosci. 24: 2905-2913.

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