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O sistema nervoso é o guardião da saúde intestinal

Julho 13, 2016

Henrique Veiga-Fernandes e a sua equipa, descobriram, no intestino do ratinho, um processo inédito que protege os tecidos intestinais contra a inflamação e as agressões microbianas - e que as combate quando elas surgem. E o mais surpreendente é que esse mecanismo funciona sob o controlo do sistema nervoso intestinal.

"O nosso estudo revela que o sistema nervoso funciona como os 'olhos e ouvidos' do sistema imunitário, diz Henrique Veiga-Fernandes."As células do sistema nervoso recebem sinais do intestino e dão instruções específicas ao sistema imunitário para reparar os danos."

Já se sabia que existe uma relação, um diálogo, entre os neurónios do intestino e o sistema imunitário. Aliás, um estudo publicado por cientistas da Universidade de Rockefeller (EUA) mostrou, muito recentemente, que certos neurónios conseguem induzir certas células imunitárias (os macrófagos) a produzir substâncias protectoras do intestino.

Mas a equipa de Henrique Veiga-Fernandes foi mais longe: "O que é completamente novo", diz este investigador, "é que não só desvendámos o fenómeno em si, mas também descrevemos os mecanismos moleculares que estão em jogo".

Tudo começou quando a sua equipa identificou uma proteína, chamada Ret, à superfície de um tipo de linfócitos (glóbulos brancos) ditos inatos, que são dos mais importantes reguladores da inflamação e da infecção ao nível das mucosas. A proteína Ret funciona, no fundo, como um interruptor (pode ser ligada ou desligada pelos sinais que recebe).

 Linfócitos mascarados de neurónios

Ora, já se sabia que essa mesma proteína Ret existe à superfície das células nervosas do intestino, onde serve para regular a função destas células ao captar, tal e qual uma antena, sinais químicos vindos do exterior (moléculas chamadas factores neurotróficos). "De repente, estávamos perante um tipo de linfócitos 'mascarados de neurónios', diz Henrique Veiga-Fernandes. "Foi uma grande surpresa. Mas o que é que a proteína Ret estava a fazer nos linfócitos?"

Para tentar desvendar o mistério, os cientistas começaram por localizar, no intestino de ratinhos, os linfócitos inatos que possuíam o receptor Ret. Os animais tinham sido geneticamente manipulados de forma a que todas as células que expressassem a proteína Ret ficassem de cor verde fluorescente. Foi assim que descobriram que efectivamente, mesmo por baixo da mucosa intestinal, existem milhares de agregados de células, cada um composto por cem a duzentos linfócitos inatos que expressam a proteína Ret.

O passo seguinte consistiu em determinar qual seria a função da proteína Ret nesses linfócitos. "Verificámos então que a proteína Ret controla a produção pelos linfócitos inatos do intestino de uma molécula, a Interleucina-22 (IL-22), que é extraordinariamente importante para reparar o epitélio [a parede] intestinal", diz Henrique Veiga-Fernandes.

E de facto confirmaram, em ratinhos transgénicos sem proteína Ret nos linfócitos inatos, que o epitélio intestinal estava alterado e tinha menos capacidade de se regenerar e de expressar os genes que promovem a reparação.

Daí surgiu outra ideia: provar que estes animais, por terem o epitélio alterado, eram susceptíveis a diversas patologias inflamatórias e infecções intestinais. "Testámos esta ideia em animais infectados com bactérias intestinais e em animais onde tinha sido induzida uma inflamação intestinal crónica", diz Henrique Veiga-Fernandes. "Consequência: os animais sem Ret tinham uma enorme susceptibilidade a ambas as coisas. Morriam rapidamente."

Pelo contrário, ratinhos transgénicos com uma expressão de Ret aumentada revelaram-se "totalmente resistentes" a estas patologias.

Uma outra pergunta impunha-se: como é que a Ret dos linfócitos é activada? Por outras palavras, que células estarão  a enviar os sinais neuroreguladores necessários para os receptores Ret dos linfócitos inatos, induzindo assim estas celulas imunitárias a produzir IL-22, molécula-chave da reparação intestinal? Para responder à pergunta, os cientistas foram espreitar, por microscopia de alta resolução, quais eram as células situadas perto dos linfócitos inatos que podiam estar a "ligar o interruptor".

“Troica” multi-celular

"Descobrimos então que todos os agregados de linfócitos inatos se encontravam à grande proximidade de um tipo de célula do sistema nervoso, chamadas células da glia", explica Henrique Veiga-Fernandes. "São elas que produzem os factores neurotróficos que vão ligar a Ret dos linfócitos inatos." As células da glia não são neurónios, mas são um elemento crucial do sistema nervoso.

Pergunta seguinte: como é que as células da glia "sabem" detectar as ameaças contra o intestino, de forma a activar a Ret dos linfócitos inatos na altura certa?

"Na realidade, o que está a fazer com que as células da glia produzam esses activadores da Ret é que elas conseguem detectar sinais da presença de micróbios e da destruição do tecido intestinal", responde Henrique Veiga-Fernandes. "Podem ser sinais produzidos pelas bactérias ou 'alarminas', que são sinais emitidos por qualquer célula em apuros."

"Resumindo, identificámos uma 'troica' multi-celular [linfócitos inatos, células da glia, células do epitélio intestinal], orquestrada por factores neurotróficos, que protege o intestino", diz oinvestigador. "E constatámos que a alteração deste eixo celular e molecular conduz à doença inflamatória intestinal e à incapacidade de eliminar as infeções."

Uma aplicação futura dos resultados poderá ser o desenvolvimento de novas estratégias preventivas e terapêuticas contra a inflamação intestinal crónica - tais como doença de Crohn ou colite ulcerosa - e até contra o cancro intestinal.
Actualmente, tenta-se controlar a inflamação crónica do intestino com medicamentos supressores da imunidade. Mas a activação das células da glia poderá permitir reparar mais eficazmente o tecido intestinal, segundo Veiga-Fernandes.

Os cientistas estão agora a explorar formas de activar directamente os linfócitos inatos, sem passar pela glia. "Queremos conseguir fazer o trabalho das células gliais", diz Henrique Veiga-Fernandes.

 Henrique Veiga-Fernandes licenciou-se em medicina veterinária pela  Universidade de Lisboa. Doutorou-se em biologia molecular e celular pela Université René Descartes, em Paris. Desenvolveu os seus estudos de pós-doutoramento no Institut Necker, em Paris, e no National Institute for Medical Research em Londres.

Criou o seu próprio laboratório em 2009 no Instituto de Medicina Molecular em Lisboa e, em 2014, integrou a direcção deste instituto. Mais recentemente, o seu laboratório juntou-se ao novo programa de investigação “Biologia dos Sistemas e das Metástases” do Centro Champalimaud, em Lisboa.

Fez descobertas pioneiras, que contribuíram para a compreensão da memoria imunitária e da biologia celular dos linfócitos inatos e das células estaminais hematopoiéticas. Entre outras distinções, recebeu três prémios do European Research Council (ERC); foi eleito membro do EMBO; e é Comendador da Ordem Militar de Sant’Iago da Espada.

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