Este site utiliza cookies. Ao utilizar este site está a consentir a sua utilização de acordo com a nossa Política de Cookies.

concordo
voltar

Estudo descobre novas funções de proteína viral associadas à persistência da infeção

O vírus herpes associado ao Sarcoma de Kaposi é um dos sete vírus conhecidos que causam cancro em humanos e é responsável pelo Sarcoma de Kaposi, uma doença ligada à imunossupressão associada principalmente à SIDA. Não existem terapias específicas para estes tumores e o prognóstico não é animador. Agora, num novo estudo liderado por Pedro Simas, investigador principal no Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM; Portugal) e Professor da Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa (FMUL) e da Universidade Católica Portuguesa (UCP; Portugal) e Kenneth M. Kaye , Professor da Harvard Medical School (HMS; EUA), foi descoberta uma região da proteína viral LANA que parece ser a chave para a latência viral e infeção persistente dentro das células humanas. Esta descoberta publicada hoje na prestigiada revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS)*, pode ser potencialmente usada para desenvolver terapia para tumores como o sarcoma de Kaposi e alguns linfomas, uma vez que ao bloquear a função desta região de LANA, é abolida a persistência do vírus, o que poderá resultar na eliminação das células tumorais.

O vírus herpes associado ao Sarcoma de Kaposi (Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus) infeta células humanas, principalmente linfócitos (um tipo de glóbulos brancos). Através dessa infeção, o vírus vai expressar os seus próprios genes na célula hospedeira. Neste processo o vírus assume o controlo dos mecanismos de crescimento da célula, que começa a multiplicar-se de forma descontrolada, resultando eventualmente num tumor, como o Sarcoma de Kaposi ou o linfoma primário de efusão. Portanto, compreender como os vírus modulam a função da célula hospedeira é fundamental para perspetivar potenciais terapias. Durante a fase latente da infeção são fundamentais algumas proteínas virais que começam a ser produzidas e que fazem com que o vírus permaneça de forma persistente dentro das células. Entre estas proteínas, o antígeno nuclear associado à latência – a proteína LANA – é um coordenador central da replicação e persistência dos genomas virais dentro das células hospedeiras.

“O nosso grupo de investigação estuda as funções da proteína viral LANA há muitos anos. Agora, descobrimos uma região de LANA que é a chave para a persistência do vírus. De particular interesse, esta região LANA interage preferencialmente com uma forma de uma proteína supressora de tumores muito conhecida, que se chama p53. O aspeto interessante desta descoberta é que essa região de LANA percebe ou “lê” a presença de uma modificação específica na proteína p53, a acetilação, modificação que as proteínas podem adquirir enquanto são produzidas pela célula”, explica Pedro Simas, investigador responsável deste estudo. Essas modificações pós-traducionais determinam a estrutura de uma proteína, e, portanto, a sua função.

Através de uma série de experiências genéticas e bioquímicas usando modelos de infeção, os investigadores mostram agora que a interação desta região “de leitura” específica de LANA com a proteína p53 não acetilada, ou possivelmente outras proteínas não acetiladas, pode permitir que o vírus persista nas células tumorais.

A constatação de que este herpes vírus evoluiu um mecanismo para este tipo de interação molecular reforça a importância fisiológica das modificações pós-traducionais na regulação das infeções persistentes”, explica Pedro Simas. “Essas descobertas poderiam ser usadas para desenvolver terapia para estes tumores causados por herpes vírus, uma vez que o bloqueio da função desta região de LANA elimina a persistência do vírus, o que mataria as células tumorais”, acrescenta o investigador Kenneth M. Kaye, também responsável por este estudo.

Este estudo foi realizado no iMM e Brigham and Women’s Hospital e Harvard Medical School e financiado pelo National Institutes of Health (NIH; EUA), Fondation ARC pour la recherche sur le cancer (Fondation ARC) e Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT ; Portugal).

*Franceline Juillard#, Marta Pires de Miranda#, Shijun Li, Aura Franco, André F. Seixas, Bing Liua, Ángel L. Álvarez, Min Tan, Agnieszka Szymula, Kenneth M. Kaye* and J. Pedro Simas*(2020). KSHV LANA acetylation-selective acidic domain reader sequence mediates virus persistence. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. DOI: 10.1073/pnas.2004809117

Imagem de microscopia eletrónica de viriões MHV-68, um vírus herpes relacionado com o vírus herpes associado ao Sarcoma de Kaposi. O genoma deste vírus é alterado geneticamente e usado no laboratório para compreender os mecanismos de persistência da infeção e carcinogénese. Créditos: Pedro Simas.